广州中医药大学附属第一医院-肛肠外科-副主任医师 孙锋

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        刚刚结束的2017ASCO全体大会发布了本次大会最重要的临床研究结果LBA-1:IDEA研究结果。III期结肠癌辅助化疗的格局风云突变，到底是3个月 还是 6个月？哪部分病人3个月？哪部分病人6个月？

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        关于III期结肠癌辅助治疗的研究（IDEA）被选为ASCO2017第一号的LBA摘要在大会上予以了公布。IDEA研究结果公布之后，广大同道在现场和国内已开始了热烈讨论。在今天下午刚刚结束的IDEA研究发布现场，总计公布了三项欧洲独立研究，包括法国的IDEA试验、意大利的TOSCA试验以及英国跟荷兰为主开展的SCOT试验。在公布完这三项研究之后，研究者、讨论嘉宾和参会医生进行了现场讨论。

一、开展IDEA研究的初衷和背景

        首先要强调的是，IDEA研究具有非常重要的临床意义。为何要在临床上开展这样一项研究？这与奥沙利铂在2004年时被批准用于结肠癌辅助化疗有关，而且在当时奥沙利铂辅助化疗的疗程被设定为6个月。其实在该辅助化疗标准一经确立之后，临床医生就萌发了开展IDEA研究的想法，并开始在不同国家进行了单独的尝试。

        为何在刚刚确立一个治疗标准之后就立即去探讨不同的疗程呢？这是因为奥沙利铂自身存在特有的神经毒性，并且具有剂量累积性，甚至在部分患者中是不可逆的，因此，奥沙利铂的总体毒性问题深深困扰着临床。奥沙利铂的一项注册临床试验显示，仅约75%的患者能够完成6个月标准疗程。这些情况给临床带来了思考，由于辅助化疗本身并不能提供非常大的获益，那么确保其安全性就变得至关重要。

        有鉴于此，大约在十年前，各国即开始探索不同的奥沙利铂辅助化疗疗程对于患者预后的影响，以期确定最佳的疗程。回顾历史可以发现，大约在上世纪90年代时，氟尿嘧啶（5-FU）被批准用于III期结肠癌辅助化疗，疗程被设定为1年，这意味着，在使用5-FU时的第1周，需要每天给药一次共5次，自第2周起，每周给药一次共48周，相当于进行为期1年的辅助化疗。随后的研究发现，亚叶酸（LV）可与5-FU联合使用，并在陆续开展的研究中证实6个月疗程和1年疗程的疗效是相似的，最终设定的5-FU/LV的辅助疗程为6个月。因此，从这个意义来看，将奥沙利铂3个月疗程和6个月疗程进行对比，有可能会成为另外一个具有里程碑意义的事件。我相信辅助化疗的疗程由1年缩减为6个月，对于患者而言是一个福音，那么，如果能否将疗程进一步缩减为3个月并成为一个新标准呢？就目前而言，很难说一定会成功，但起码已被列入了议事日程，并且在今天已看到了初步结果。因此在这一背景下，IDEA研究的设计和开展具有非常重要的临床意义。

二、IDEA研究的设计极具特色

        尽管在全球各国均在设计类似的研究方案，但临床研究才刚刚启动。来自美国梅奥诊所的Sargent教授是一位极具前瞻性的著名生物统计师，曾经围绕着肠癌辅助化疗进行过多项meta分析，做出了非常大的贡献。Sargent教授当时就意识到，如果要真正开展3个月和6个月辅助化疗疗程的对比研究，必须将全球所有的研究者团结在一起，因为开展辅助治疗的研究需要纳入庞大的患者人群。如果我们在开展3个月对比6个月疗程的研究时需要获得结果差异，并且假设的结果是以3个月疗程替代6个月疗程，那么这一结果的差异必须不能过大，否则将使患者的利益受到损害，这种情况是不允许出现的。因此，如果需要证明3个月疗程优于6个月疗程，则须将风险比（HR）设定为一个较低的值。

        但随之而来的问题在于，在临床研究中设定如此之低的HR，势必需要非常大的样本量，受试者人数将超过10000例。如果需要如此之大的样本量，那么任何一个国家都不可能完成这样的临川研究。在这样的背景下，凭借Sargent教授的强大个人魅力才能将全球所有国家的研究者整合在一起，在正式研究开始之初即开展了一项前瞻性的分析，即IDEA研究。也就是说，IDEA是全球第一个大样本的前瞻性分析，并且预设了很多亚组分析的条件，包括T分期、N分期以及治疗方案。

        其次，如同今天早上qian shi教授所谈到的，IDEA研究是第一个涵盖了多个人种的研究，包括欧洲的很多国家，如法国、意大利、英国、希腊和荷兰，以及北美的加拿大和美国，亚洲的日本等12个国家，入组患者数超过12000例。这表明，IDEA研究在人种方面非常具有代表性。因此，IDEA研究的临床意义非常大和重要。

三、如何解读IDEA研究的数据？

        相信大家已经知晓了IDEA研究的结果了，总体而言，如果基于统计学的角度，在这项入组患者数10000余例的研究中，并未证实奥沙利铂3个月辅助化疗疗程不劣于6个月。但需要指出的是，统计学意义并不同于临床意义，事实上，从临床的角度看，3个月疗程组的3年DFS和6个月疗程组仅相差其0.9%（74.6% vs 75.5%），所以昨天在讨论现场，就有很多临床医生表示，尽管就统计学意义而言，两组间未能达成非劣效，但在临床医生眼里，0.9%的差别有临床意义吗？这就引申出另外一个问题，我们能否基于目前的这项IDEA研究，就断言3个月疗程不行，非要6个月疗程才行？正如今天早上qian shi教授所说的，更重要的是开展后续的亚组分析，因为IDEA研究的规模如此之大，入组超过12000患者，而且之前预设了很多分层因素，所以开展亚组分析非常重要。由于II期和III期结肠癌的异质性非常大，需要分为很多亚组，因此，基于预设的条件，IDEA研究进行了T分期和N分期的分层，并且同时进行了危险度的分层。事实上，对危险度进行了分层之后，就能观察到明显的趋势。就低危患者而言，也许3个月辅助化疗就足够了，因为在低危患者组中可以明显发现3个月疗程不劣于6个月疗程，但对于高危患者，则不能证实3个月疗程不劣于6个月。

        我个人非常赞同和支持上述结论，首先，因为在给患者进行辅助化疗时，需要考虑两个因素，首先是预后的问题，患者预后越差，那么越需要接受辅助化疗，高危III期患者较低危III患者而预后更差，那么从这个意义上而言，前者更需要接受辅助化疗。其次，需要考虑患者能否获益于辅助化疗，由IDEA研究可以看到，危险度越高的患者更能够获益于积极和充足的治疗。众所周知，与3个月疗程相比，6个月疗程的治疗更广泛和更深入，那么也证明了预后越差的患者更加需要更广泛的一个治疗，因此基于危险度的分层来选择不同的治疗强度和治疗方式，我个人是非常非常赞同的。

        对IDEA研究进行审视后可以发现，该研究并非给出conclusion（结论），而是给出summary（总结），summary的意思是“研究者从统计学的角度告知你，IDEA研究在统计学上获得了怎样的结果，而对于这个结果你要如何去解读，那么你需要结合临床”，因此，IDEA研究后续给出的是summary，也就是说，研究者做了一些临床上的考虑，亦即结合了我们在临床上的这种分析。

        为什么大家认为将患者分为低危和高危非常有意义？这是因为从临床的角度而言，即便是单纯看预后，低危患者和高危患者的DFS就相差了20%，这是非常有临床意义的，因此，把患者分为高危患者和低危患者是极其合理的，这就是研究者达成的一个共识此外，在IDEA研究中对HR的上限进行了调整，这也是基于临床医生的讨论。如果不进行调整，可能还需要再等10年时间才能获得目前的研究结果。

        因此，基于上述考虑，IDEA研究最后给出了一个临床获益共识（clinical benefit consensus）。我相信，这个共识应该就是基于IDEA研究结果指导临床实践的最主要和最核心内容。这个共识也就是告诉大家，可以根据预后对患者进行分层，如果是低危患者，也许3个月疗程就足够了，而对于高危患者，如果在3个月疗程之后未发生有明显的毒性，耐受性良好，那么建议继续辅助化疗满6个月。

四、III期结肠癌的个体化化疗时代可能已经到来

        对于这样一个能够明确指导临床实践的临床获益共识，我个人非常赞成，并且认为，基于危险度分层的III期结肠癌的个体化化疗时代可能已经到来。当然这也许只是一个开始，因为IDEA研究纯粹是靠临床指标，但今天我们已经进入精准医学的分子时代，有二代测序和ctDNA等，很可能在不久的将来，我们会将这些检测技术纳入IDEA研究中。例如，在未来，分子分型也很有可能在我们选择不同治疗方式时成为一个重要参考指标。还有ctDNA值得关注，ctDNA已经在我们筛选获益患者时体现出了越来越大的指导价值。

        尽管今天下午在口头报告专场公布的这三项研究带来了很多争议，但总的来说要把这些研究结果纳入到IDEA研究的整体框架下来考虑，尤其是关于不同化疗方案的选择。就不同化疗方案的选择这一问题，今天在现场讨论了很多，并且争议较大。由于各种原因，参与IDEA研究的不同国家对于化疗方案的选择不尽相同，例如美国医生普遍不喜欢使用XELOX方案，但与此相反的是，英国和日本医生则很喜欢使用XELOX方案，例如日本的研究采用XELOX方案的患者比例高达75%。我们不应该根据目前IDEA研究的结果来改变我们既往对化疗方案的选择，我认为，如果你在以往认为你的患者适合接受XELOX方案治疗，那还是应该继续采用XELOX，如果你的患者适合接受FOLFOX方案治疗，那么还是继续接受FOLFOX方案治疗。

        总之，如果是低危患者，无论其接受的是XELOX还是FOLFOX方案，那么辅助化疗的疗程为3个月即可，如果是高危患者，无论其接受的是XELOX还是FOLFOX方案，那么只要患者能够耐受，其辅助化疗的疗程应当为6个月，这就是我想对这次IDEA研究中关于辅助化疗疗程整体的一个印象，谢谢大家！

全文总结：

        IDEA研究结果为结肠癌迎来了个体化辅助化疗的新时代。尽管研究总体非劣效的终点并未达到，但根据危险分层，低危III期（T1-3N1），3个月的含奥沙利铂方案辅助化疗不劣于6个月；而高危III期（T4或N2），3个月还是劣于6个月，还是应该维持目前的6个月标准。还需要进一步结合患者其他因素考虑：年龄、伴发病、毒性、个人意愿等。针对辅助化疗个体化治疗的探索，仍需更多研究证据来互相验证支持。

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