新CRISPR替代方法能“安装”整个基因为治疗许多基因疾病铺平道路

(2025-05-17 06:28:20)

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新CRISPR 替代方法能“安装”整个基因为治疗许多基因疾病铺平道路

By Nicoletta Lanese published 8 hours ago

Genetics

科学家们报告一种新的基因编辑器利用 CRISPR 相关的蛋白将整个基因插入基因组中。

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科学家们用定向进化來誕生一种新的用于人类细胞的基因编辑系统。(Image credit: ktsimage via Getty Images)

科学家们已經开发了一种新的能将整个基因编织進人类 DNA 中的基因编辑系统。有朝一日，它可能導致一种被各种突变引发的基因疾病的更好治疗方法。

到目前为止，该方法已經仅被在实验室中的人类细胞中测试。但如果它被证明对患者是安全和有效的，它可以为仅针对 DNA 中特定拼写错误的基因编辑工具提供一個替代方案。不是纠正单个基因突变，而是这项新技术反而將一種基因的工作副本引入一個人的细胞中。

哈佛大学博士生、这项新研究的共同主要作者艾萨克·维特（Isaac Witte）说，“单一的基因病能被该基因中的许多不同突变造成”。例如，囊性纤维化能被特定基因中的 2000 多种不同突变触发。维特告诉生活科學雜志， “用基因组编辑治疗它 [这些类型的疾病] 往往需要许多突变特別的方法。这是劳动密集型的，而且从监管的角度也是密集型的“來获得批准所有这些方法”。

一种替代的策略是引入一个全新的基因来弥补损坏的基因。在周四（5 月 15 日）发表在《科学》杂志上的一份报告中描述了這種基因编辑器，使这些类型的编辑成爲可能，并且能将新基因直接插入人类 DNA 中发现的断裂基因的“上游”中。要让新的基因编辑器走出实验室并进入医学实践还需要做更多的工作，维特说，但“我们被這個相當兴奋”。

在实验室中指导进化

经典 CRISPR 系统往往被昵称为“分子剪刀”，因为它们使用蛋白质来切割 DNA。这些系统被發現在天然的细菌中，它们使用 CRISPR 来保护它們自己免受入侵者如病毒。

新基因编辑器的核心也从细菌借来，但它不会切割 DNA。相反，它以一種高度靶向的方式将一個宿主 DNA 的大部分从一个位置移动到另一个位置。这些系统叫 CRISPR 相关转座酶 （CAST）自 2017 年以来就已为人知並作爲一種跳来跳去的“跳跃基因”方式要么在同一细胞的 DNA 中跳跃要么可能的进入其他细胞的基因组。

CRISPR 相关转座酶对基因编辑是有吸引力的，因为与分子剪刀不同它们不会切割 DNA，這樣不依赖细胞机制来修补被维持切割的 DNA。这种修复过程使它對向基因组添加新的 DNA棘手的，部分是它能引入不需要的突变。另一方面CRISPR 相关转座酶回避这个问题。.

但天然存在于细菌中的CRISPR 相关转座酶不能很好与人体细胞玩。在哥伦比亚大学生物化学和分子生物物理学副教授、新论文的共同资深作者塞缪尔·斯滕伯格（Samuel Sternberg）领导的先前研究中，研究人员特徵化了自然發生的CRISPR 相关转座酶，然后试图用它们来编辑人类细胞中的 DNA。維特说，但系统證明非常低效率的，仅将 DNA 插入 0.1% 或更少的细胞中。

因此，維特、斯滕伯格和同事着手來使CRISPR 相关转座酶对人类治疗更有用。他们用一個來自假交替单胞菌的CRISPR 相关转座酶开始，在之前的研究中它已經在人类细胞中显示了极小的活性。然后，他们用一种叫 PACE 的实验方法来加速该CRISPR 相关转座酶的演变，在每一连续轮中对系统引入新的调整。

通过这个过程，该团队演變了一种新的CRISPR 相关转座酶，它可以将 DNA 整合到人类细胞中平均效率是原始细胞的 200 倍。

維特说，“在 PACE 中花了 200 多个小时，这對應几百代进化”。在实验室培养皿中用更传统的方法引導进化同样的过程将需要数年时间。

下一步

維特说，进化后的CRISPR 相关转座酶（標榜为 evoCAST）包括 10 个关键突变，这些突变需要它在人体细胞中很好來工作。然而，他说该系统在某些类型的人类细胞中比其他细胞中工作更好，需要更多的研究来了解爲什麽是這樣。

该团队评估了 evoCAST 在携带在某些疾病中被突变的基因的基因组区域工作多好，例如范可尼贫血、雷特综合征和苯丙酮尿症。该团队发现 evoCAST大约在 12% 到 15% 的处理细胞中起作用。雖然100%效率對治療基因疾病是不太可能的。維特指出，需要來治疗一種給定的基因症狀的正確效率可能變化並需要研究的。