在患病大脑中发现了意想不到的蛋白质

在神经变性期间在大脑中积累的蛋白质原纤维。冷冻电子显微镜现在已经发现了一种意想不到的蛋白质的原纤维。

HEALTH — MAY 12, 2022

Peter Rogers

Credit: Feodora / Adobe Stock

关键要点

蛋白质原纤维在神经变性期间积聚在大脑中。

 研究已经提出TFP-43在额颞叶变性期间形成原纤维聚集体。

冷冻电子显微镜已经揭示大脑中一种以前未知的蛋白质原纤维的存在。

大脑也许是来发现一种意想不到的蛋白质团块的最糟糕的地方，因为它们是神经退行性疾病的告密迹象。随不溶性蛋白质在大脑中聚集，形成长毛发状的原纤维，神经功能下降。

虽然这些原纤维的角色是一个秘密，但研究人员和医生用它们来表征疾病。此外，知道原纤维形成的蛋白精确结构对于开发有效的神经退行性疾病疗法（包括疫苗）是至关重要的。例如，淀粉样蛋白β原纤维在阿尔茨海默病中形成。2021年，一组研究人员在蛋白质上发现了一种特殊的模式，允许他们来开发一种针对小鼠中一种阿尔茨海默氏症样疾病的疫苗。

希望来找到治疗神经退行性疾病的新方法，两个独立的科学家小组------一个由戴维艾森伯格领导，另一个由斯交斯费乐思和迈克尔宫德特领导------调查了参与一种叫额颞叶变性（FTLD）的痴呆症的蛋白质的结构。他们发现了大脑中一种以前未知的蛋白质原纤维的存在。虽然两个小组都通过类似的技术识别了相同的蛋白质，但他们得出关于它的相关性明显不同的结论。

一种患病大脑中的预期蛋白质

所有额颞叶变性病例中有一半被一种叫TDP-43的DNA结合蛋白不溶性沉积物特征。正如《科学》杂志的作家德里克·洛所说的，“TDP43本身就是一头有趣的野兽”。尽管它的名字，TDP-43的RNA结合配置远比它的DNA结合更令人印象深刻。按照以前的研究，该蛋白能与6000多种不同的RNA靶标相关，这几乎是所有人类RNA的30%。此外，该蛋白质与一些重击者蛋白质相互作用，包括核因子kappa B（一种先天免疫系统的古老调节者）和一些热休克蛋白质（可防止其他蛋白质在压力条件下分崩离析）。

结果，在患病的大脑中发现这种蛋白质是不令人惊讶的。科学家在四种神经退行性疾病中发现了TDP-43聚集体：额颞叶变性、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、原发性侧索硬化症和进行性肌肉萎缩。然而，TDP-43原纤维的结构从未被确定。

为了解析额颞叶变性患者大脑中的TDP-43结构（并发现治疗途径），艾森伯格的团队使用了一种叫冷冻电子显微镜（cryo-EM）的方法。虽然冷冻电镜是一种已有数十年历史的技术，但它已经在分子生物学家和生物化学家中获得了越来越多的兴趣。2013年，一系列技术和算法突破-------被称为“分辨率革命”------显着提高了该技术可获得的分辨率。2020年，研究人员首次使用这项技术在一种蛋白质中定位单个原子。

斯费乐思的团队在他们的研究中也使用了冷冻电镜，但他们对TDP-43不感兴趣。相反，他们正在研究一种叫TMEM106B的蛋白质。原来是艾森伯格的团队也在研究TMEM106B。他们只是还不知道它。

 TMEM106B：一种患病大脑中意想不到的蛋白质

TMEM106B是一种参与细胞中废物管理系统的蛋白质。大约十年前，科学家发现了TMEM106B的某些基因变异增加了患额颞叶变性的风险。然而，实验美能在患病大脑中检测到TMEM106B原纤维。然而，斯费乐思和艾森伯格的团队确实找到了原纤维，即便他们没有正在寻找它们。

艾森伯格的团队分离出在四名额颞叶变性患者大脑中发现的原纤维，相信原纤维主要由TDP-43组成。然而，随他们分析蛋白质的原子结构，很明显他们已经识别了某些未知的东西。研究人员将它们的未知结构与其他人类蛋白质比较，发现只有一个匹配：TMEM106B，这在之前从未被在原纤维中发现过。他们还发现了丰富的TDP-43，但它没有形成与神经变性相关的原纤维样团块。因此，研究小组得出结论，TMEM106B原纤维是一种特征性额颞叶变性。

斯费乐思的团队还在已经死于额颞叶变性的人的大脑中发现了TMEM106B原纤维，以及一系列其他神经退行性疾病包括ALS。然而，他们也在健康老年人的大脑中发现了原纤维。因此，他们得出结论，TMEM106B原纤维在衰老过程中积聚起来，可能与疾病不相关的。

艾森伯格的团队在四名额颞叶变性患者的大脑中发现了TMEM106B原纤维. (Credit: Jiang et al., Nature, 2022)

开辟新的调查途径

即使TMEM106B原纤维不会造成疾病，它们的发现当然也不是毫无意义的。发站一种神经退行性疾病的风险随着年龄增加。如果TMEM106B原纤维随着年龄积累，那么TMEM106B原纤维的积聚可能经由其他因素驱动神经变性。无论TMEM106B在致病中的角色，这种结构为调查开辟新的途径。

https://bigthink.com/health/unexpected-protein-diseased-brains/