医学院06硕 倪吉祥 200610601017

    摘要：Toll样受体是天然免疫系统病原微生物的主要受体，在天然免疫中具有重要的作用。TLR是介导LPS信号跨膜转导的主要受体，对于革兰氏阴性菌的感染性炎症至关重要。由于心血管疾病的发生发展与感染密切相关，近来，有关TLR，尤其是TLR4及其介导的信号转导在心血管疾病发病中的作用受到人们的关注。深入研究TLR4在心血管疾病中的作用，不仅能极大地扩展我们对病原体与宿主免役反应之间相互作用复杂性的认识，更能进一步揭示心血管疾病的发病机制，以及Toll受体在AS免疫反应和慢性炎症的相互作用方面起着重要的桥梁作用，寻求有效的防止措施提供重要的理论基础。

    关键词：Toll受体；动脉粥样硬化AS；心力衰竭

越来越多的证据表明局部或者全身的感染在心血管疾病的发生发展中起重要作用，多个研究证实肺炎衣原体与AS存在明确的相关性，到目前为止，已发现的与AS的形成有密切关系的病原体包括幽门螺旋杆菌、CMV、EBV、HIV、HSV1、HSV2、HBV及HCV等。由于Toll样受体4（Toll like receptor4,TLR4）在识别细菌脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）及介导的炎症反应信号中的作用，其在心血管疾病中的作用也越来越多的引起关注。

1．TLR4及其介导的信号转导

1．1  Toll受体的发现   Toll受体（Toll like receptor, TLR）最早是在研究果蝇胚胎发育过程中发现的，称dToll,与果蝇背腹侧轴形成有关，随后发现它在介导成年果蝇天然免疫反应过程中起重要作用。这一受体的激活激发了抵抗感染的多肽的生成，在人类至今已有12种Toll同源物被坚定，分别命名为TLR1-12。

目前认为，12中TLR家族成员在机体对不同病原生物的免役反应中均有重要作用。最早认为TLR2介导LPS反应，随着研究的深入，证实是TLR4而非TLR2介导了对LPS反应。TLR4可在在内皮细胞，巨噬细胞，中性粒细胞，树突状细胞以及心肌细胞中表达。进一步研究发现TLR4不仅是LPS主要受体，还能识别类脂A，热休克蛋白60（HSP60），Taxol等多种病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP),产生不同效应。

2 TLR4与心血管疾病

2．1  TLR4与动脉粥样硬化（AS） 炎症和免疫反应在AS的发生发展过程中具有重要作用，Ross等指出AS就是一种炎性疾病，粥样硬化的血管内皮存在炎症反应也是已得到证实，Edfeldt等发现在动脉粥样硬化斑中TLR4及TLR2的表达显著提高，并局限在巨噬细胞和内皮细胞，已证实正是通过TLR4及TLR2的识别功能导致一系列与AS相关的细胞因子的合成与释放，TLR4在AS中的作用是多方面的，内源性（如LDL，HSP60，EDA）和外源性配体（LPS）可能均发挥了作用。最近Vink Aryan 等提出AS过程中炎症反应不仅发生在血管腔内壁，在粥样硬化的动脉外膜通常也存在炎性浸润，进一步研究发现AS过程中发生粥样硬化的动脉外膜上存在有三种能激活TLR4的结构：1）LPS通常存在与病变处的人和大鼠动脉外膜上；2）HSP60，在AS过程中通常来源于人和大鼠自身所固有的或是微生物的组织；3）纤维连接蛋白碎片，在组织损伤时产生，存在于病变处的动脉外膜上，研究发现粥样硬化的动脉外膜成纤维细胞可表达TLR4，并可在LPS的刺激下合成大量的炎性细胞因子，包括RANTES，IP-10，IL-1，IL-8表达上调后可影响平滑肌细胞的增生，而平滑肌细胞增生则是AS的催化剂，Kicchl等发现具有Asp299---Gly TLR4基因多态性的人对炎症的反应不敏感，其发生AS的危险性相对也要小的多。上述研究表明，不论粥样硬化的动脉内膜还是外膜，引起AS的因素均是通过TLR4的识别来发生作用，TLR4很可能成为AS防治标靶。

2．2 TLR4与心力衰竭  既往的研究已表明心力衰竭患者或是心功能不全的实验动物，其心脏中炎症细胞因子的水平明显上升。目前认识到这些炎症细胞因子都属于天然免疫的效应蛋白，而这些效应蛋白与心力衰竭过程中心功能不全的病理生理学变化密切相关，如心功能不全患者血清和心肌细胞内IL-1，TNF-a的水平明显上升，而这两种细胞因子均被证实有负性肌力作用，在持续机械刺的体外心肌细胞和心力衰竭患者的心肌细胞可产生TNF-a,心肌过表达TNF-a的水平明显上升，而这两种细胞因子均被证实有负性肌力的作用。在持续机械刺激的体外心肌细胞和心力衰竭患者的心肌细胞可产生TNF-a,心肌过表达TNF-a的转基因小鼠随着体内TNF-a的增加，出现进行性的心肌肥大并最终出现心力衰竭，而Frantz Stefan的研究小组证实TLR4在非特异性免疫细胞包括心肌细胞，微血管内皮细胞中存在表达，并在LPS刺激后TLR4的mRNA表达升高，Thomas等在对烧伤后心力衰竭的小鼠模型研究中发现，无TLR4表达的小鼠（基因缺失或突变）心力衰竭的发生率明显底于正常小鼠，比较TLR4基因点突变的C3HeB/FeJ小鼠和正常小鼠C3HeB/FeJ受LPS刺激后左心室功能变化，发现注射LPS后，正常小鼠反映左心室收缩功能的各项指标均明显低于基因点突变小鼠，而注射生理盐水的两种小鼠各项指标均无明显改变，给CD14缺乏小鼠和小鼠腹膜内注射LPS后发现，小鼠体内TLR4水平上升，TNF-a，IL-1水平也明显提高，提示TLR4介到的LPS信号转导对小鼠左心室收缩功能有明显影响；同时也表明心力衰竭的演变过程中涉及到TLR4对各种PAMP的识别，并且通过TLR4介导的一系列信号传递导致心脏功能的进一步退缩。

3前景与展望

综上所述，TLR4在心肌炎，心内膜，动脉粥样硬化化和心力衰竭等心血管系统疾病的发生、发展过程中起着重要作用，但是，作为一个跨膜受体，TLR4在不同的疾病过程中，对不同的PAMP的识别是有所区别的，识别后产生的效应也是各不相同的，那么造成这些差异的原因又是什么，在疾病的过程中又有什么意义，都有待进一步的研究，另外，成熟的心肌细胞与普通细胞不同，不能分化，增殖，许多参与癌细胞和免疫细胞增殖调节的跨膜信号通路与参与了心肌细胞肥大性生长的调节，那么缺血再灌注后的心肌重塑及其他原因导致的心肌肥大中，是否也存在TLR4的识别介导作用，这些作用在疾病的过程中又起什么样的作用有待进一步探讨。

                          参考文献

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