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图表 1 沃森邦贝克全预充疫苗

沃森生物Hib 疫苗邦贝克采用了如下几项关键技术保证了产品的高质量，2010 年5 月上市的Hib 预灌充疫苗在方便性与安全性上也达到了国内最佳水平。

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 图表 2 邦贝克生产工艺流程图

2.1.1 采用高针对性Hib 菌株
     该疫苗采用了由国家医学细菌保藏管理中心提供的国内流行Hib 菌株,编号为CMCC58534。该菌株完全符合国内b 型流感嗜血杆菌特点，其特异性抗原成份对国内流行病预防更有针对性。对于中国儿童Hib 疾病的预防控制，将有更确切的临床免疫效果，在实际疫情控制中优于采用国外b 型流感嗜血杆菌的进口品种。

2.1.2 采用新型杀菌剂
    传统疫苗生产工艺中采用甲醛作为细菌/病毒培养结束后收取菌体的杀菌剂，Hib 生产中也采用甲醛作为将抗原成份荚膜多糖从细菌表面分离的溶剂。
    邦贝克采用新型杀菌剂，既保证了杀菌效果，也消除了甲醛污染。

2.1.3 内毒素去除专利技术
    内毒素是引起疫苗接种发热反应的重要元凶，也是衡量疫苗产品安全性质量的重要指标。沃森公司在生产过程中通过变革生产工艺，提高了内毒素的控制指标。
   《欧洲药典》标准内毒素控制在25EU/μg 以下。
    沃森的内控指标是10EU/μg 以下。
    生产过程中的实际检验内毒素水平仅为2EU/μg。不仅大大优于国内同类产品，甚至好于某些国外进口产品。这无疑保证了疫苗使用的安全性。

2.1.4 超滤技术获得高纯度多糖
     国内其他企业的传统多糖纯化技术采用透析技术，耗费时间长，开放式的生产环境也容易受到污染，质量不稳定。

    邦贝克使用国内唯一的超滤技术进行多糖纯化，依靠超滤膜孔径将杂质和制品分离。密闭的生产环境不仅防止了污染，也保证了产品质量的稳定性。

2.1.5 独特的蛋白与多糖结合技术
     邦贝克采用的独特技术将PRP 多糖在溴化氢的活化下，与ADH 形成PRP-AH 衍生物，在EDAC 作用下与破伤风类毒素蛋白结合。此技术大大提高了多糖与蛋白的结合率。《欧洲药典》规定：采用TT（破伤风类毒素）为载体蛋白的游离多糖含量小于20%。

    沃森邦贝克Hib 结合疫苗企业内控标准游离多糖不高于15%，比《欧洲药典》要求更严格。实际游离多糖鉴定值一般不到5%。大大低于国内传统工艺产品，保证了疫苗的有效性。

2.1.6 柱层析技术纯化蛋白多糖结合物
     传统结合疫苗产品分离采用高浓度的蔗糖密度梯度离心方法，得到的成品沉淀物是分子量在一定区带范围的混合物，纯度不高，杂志去除不彻底，是引起接种副反应的重要原因。

    沃森邦贝克采用的柱层析技术进行结合物纯化，所得制品均一，产品纯度高，残留的外源性物质去除彻底，避免了成品中外源性物质引起副反应的风险。

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图表 3 邦贝克全预灌充注射器

    邦贝克Hib 全预充注射器，是指预先将疫苗液剂在无菌条件下注入针管，密封保存。接种时只需进行简单的两步操作：拔下针头护帽 — 注射，即可完成接种。邦贝克全预充在使用便利性上明显优于国内竞争对手的西林瓶产品和进口的半预充剂型。同类进口高端产品均为半预灌充剂型，即只预充了稀释液，疫苗仍然以冻干状态保存在西林瓶中，使用时需要重溶。

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图表 4 GSK 公司HIB 半预充疫苗，可以看见西林瓶冻干疫苗，分开包装的针管和针头。

邦贝克全预充的安全性表现在如下方面：

•       可以避免操作污染，因为减少了操作步骤，也就大大降低了因为操作给疫苗带来的污染。
•       可以保持剂量精准，从西林瓶中抽取疫苗液，不可避免会有疫苗液体残留量，使用全预充可以使残留量最小化，保证用量绝对精准，充分发挥疫苗效果。
•       可以减轻儿童疼痛，使用全预充不用扎破西林瓶，避免针尖受损，保持了针尖的锋利。

2.2 沃尔康A、C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗技术特点
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图表 5 沃森康沃尔AC 群脑膜炎球菌结合疫苗

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图表 6 沃尔康生产工艺流程

同时，沃尔康产品还具有以下几大优点：
     

•      不含有任何防腐剂：沃尔康成品中不含有任何防腐剂，降低了疫苗对于机体的化学刺激反应，增强了使用的安全性。
•       不含有疫苗佐剂：沃尔康采用的结合抗原，具有良好的免疫原性，无需添加任何佐剂即可产生高活性特异性杀菌抗体，彻底杜绝了因佐剂引起的各种不良反应。明显优于国内某竞争对手的同类产品。
•      疫苗内含毒素超低：每剂疫苗内毒素含量不超过10EU/μg，低于流脑多糖疫苗的1/10，大大高于欧洲药典100EU/μg 标准，使临床使用安全性大幅提高。
•      严格的企业内控标准：因为欧洲药典对AC 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗中的游离多糖、游离蛋白、成品免疫原性试验未定出相应标准。沃森公司内部作出了更加严格的企业内控标准，以生产出高质量高品质的疫苗产品。

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图表 7 沃尔康质量标准

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图表 8 北京绿竹A、C 结合脑膜炎疫苗说明书（含有氢氧化铝佐剂）

2.3 高标准高质量保证了沃森生物批签发的稳定性：
      沃森生物现在上市销售产品有三个，分别是2007 年9 月上市Hib（西林瓶）疫苗、2009 年9 月上市A、C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗、2010 年5 月上市Hib（预灌装）疫苗。如前文所述沃森公司研发的细菌多糖结合疫苗各项质量指标均达到世界卫生组织规程和《欧洲药典》的规定。在细菌多糖内毒素含量、结合物原液游离多糖含量等关键指标方面，公司的注册质量标准均高于《欧洲药典》相应规定。

以下为沃森生物Hib 疫苗与AC 结合疫苗截止2011 年7 月15 日的批签发数量汇总统计：
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图表 9 截止2010 年7 月15 日Hib 疫苗批签发数量统计（万瓶）

截止2011 年7 月15 日沃森生物Hib 疫苗批签发数量累计达到400 万瓶，相当于2010年全年批签发数量的71%。占该类产品批签发总量由去年的22%，提升到了现在的36%。

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     截止2011 年7 月15 日沃森生物A、C 群脑膜炎结合疫苗批签发数量累计达到205 万瓶，相当于2010 年全年批签发数量的103%。占该类产品批签发总量由去年的28%，提升到了现在的49.5%。今年上半年因为新药典的影响，各家疫苗企业的批签发都受到了很大冲击。但是沃森生物疫苗批签发数量均保持稳定增长，而这正是沃森公司自己所坚持的高质量标准所带来的必然结果。相信沃森生物今年在产的疫苗市场占有率也会得到显著的提高。
    展望未来，在2010 版新新药典实施的同时，2015 版新药典修订也已逐步开启。预计未来我国药典标准还会不断提高，对于沃森公司这样生产标准处于行业领先地位的公司，受到的影响将会更小。低质量、低标准、走廉价路线的疫苗企业将会越来越受到掣肘。

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