2007年是干细胞研究成果光芒四射的一年，在倒数迈入2008年前，让我们来回顾如何从胚胎干细胞的点石成金术进一步应用到量身订作一个私人之干细胞库的惊奇过程!

    胚胎干细胞因为具有分化成所有体细胞的全能性，因此是目前最被看好具有潜能来应用治疗各种难缠的神经退化性疾病以及糖尿病的明日之星。虽然胚胎干细胞的临床应用被寄予厚望，但是实质治疗成功的病例却是屈指可数。主要的原因是因为以胚胎干细胞作为临床治疗有两大艰巨的任务必须克服: 一. 因为胚胎干细胞具有分化的全能性，所以如果直接把胚胎干细胞注射至病患的身体里，这些干细胞同样也有潜能会分化成癌细胞。因此，直接用胚胎干细胞来治疗病患是具有相当高的风险。另一比较合理的方式，应该是先限制胚胎干细胞的分化潜能，然后再把它们注射至受损的器官或组织。所以，如何先把胚胎干细胞在培养皿里诱导成为特殊器官的前驱细胞 (precursor)就变成一项重要的课题。 二. 即使胚胎干细胞已经先被适当地诱导成为特定的前驱细胞，但是如果这些前驱细胞注射至病患的体内，因为这些前驱细胞不是病患自身的胚胎干细胞所衍伸出的细胞，自然会被病患本身的免疫系统所排斥。因此，如何骗过免疫系统而让前驱细胞能在受损的器官里取代退化或死亡的细胞，是临床治疗最难也最具挑战性的烫手山芋。

    要骗过免疫系统最好的方式就是使用病患自身的胚胎干细胞。但发育成长是一条 无法回头的单行道，要如何能取得一个成人的胚胎干细胞呢?目前有两种可行的方式: 第一种方式是使用俗称的治疗性复制 (therapeutic cloning)，也就是利用体细胞核转移 (SCNT)的技术，先将捐赠者的卵子DNA移除或破坏，再将病患本身的体细胞DNA微注射至卵子里，最后再从这些卵子分裂得到的囊呸里分离出为病患量身打造的胚胎干细胞。这项技术原本是由南韩的黄禹锡研究团队独步全球， 但黄禹锡最后却被爆料捏造实验数据，使得人类治疗性复制的技术是否可行回归到重新竞争的原点。不过，今年在美国奥瑞冈的 Shoukhrat Mitalipovu研究小组为这项技术做了一个新的强力背书。他们从恒河猴 (Rhesus Macaque)的皮肤细胞， 利用体细胞核转移的方式复制出胚胎干细胞，虽然复制的效率还是极低 (304个卵子只有35个会分裂成囊呸，最后也只能成功地从这些囊呸里分离出两个胚胎干细胞株)(1)，但这却是治疗性复制首度被证明在灵长类动物是可行的。未来如何将这项技术应用在人类的身上和提高体细胞核转移的成功率，将是为病患订做胚胎干细胞最具挑战性的关键技术。

    不过，除了治疗性复制外，取得成人胚胎干细胞还有另一项可行的替代方案，就是将体细胞 ”返老还童”变成胚胎干细胞。这项听起像天方夜谭的技术竟然在今年获得重大的突破！2006年时，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka)发现只需要将四个基因 −Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4− 送入已分化完全的小鼠纤维母细胞，即可以把纤维母细胞重新设定变回具分会全能性的类胚胎干细胞。他们将这种 ”返老还童”的重新设定细胞称之为”诱导式多能性干细胞” (induced pluripotent stem cells, iPS cells)(2)。今年山中伸弥的研究小组和美国波士顿的 Rudolf Jaenisch的研究团队又分别制造了第二代改良的 iPS细胞。第二代 iPS细胞不但具有和胚胎干细胞几乎一样的基因印痕 (imprinting)模式，它们也可顺利地和成鼠形成嵌合体并产生后代(3)。这项结果显示藉由老鼠体细胞 ”返老还童”的第二代 iPS细胞已经跟胚胎干细胞几乎是具有一模一样的特质了!

    自从山中伸弥这项石破天惊的论文发表后，全世界最顶尖的几个干细胞实验室陆续投入这项 iPS细胞的研究热潮。当然大家都抢破头竞争看谁能先把这项技术应用到人类身上。距离第二代 iPS细胞发表不到半年的光景，今年十一月山中伸弥的研究团队再次完成不可能的任务。他们成功地利用−OCT4, SOX2, c-MYC, KLF4−基因导入人类皮肤细胞病将其成功地转变成 iPS细胞(4)! 同时，美国威斯康新的 James Thomson研究团队也发表利用OCT4, SOX2, NANOG, and LIN28也可以将人类体细胞重新设定变回干细胞(5)！如果能将病患的 iPS细胞适当地诱导成为特定细胞（如胰岛细胞或运动神经元)再移植回病患体内，如此就相当有可能可以巧妙地骗过免疫系统的攻击了！这两个实验结果实在是太震撼生物医学界，科学界的两大龙头期刊 ”自然“和“科学“分别将这项研究列为本年十大重要发现之一，时代杂志甚至将这项实验结果列为2007年重大发现之首!

    虽然如此，这项胚胎干细胞的点石成金术也是有高风险存在。因为c-MYC本身就是一个致癌基因。另外，以反转录病毒传送基因到细胞里也有临床使用上的安全顾虑。不过山中和 Tomoson的研究结果似乎透露着唯有 OCT4和 SOX2是点石成金术的关键基因，其它基因可能只有扮演辅助的角色。果不期然，山中的研究团队继续制造惊奇！他们以不到一个月的时间，近一步发表不用c-MYC也可以制造新一代的 iPS细胞，而且没有c-MYC的 iPS细胞的质量似乎更好也更稳定( 6 )!

    今年可说是干细胞研究成果光芒四射的一年，但这个干细胞点石成金的传奇就这样结束了吗? 答案当然是否定的! 为何呢？因为2008年尚未到来，“自然”杂志就在圣诞节前夕在网络上预先刊登美国波士顿的 George Daley实验室已经能利用山中伸弥建立的技术，从病人门诊时取得的皮肤细胞量身订作一个私人的干细胞库，让 iPS细胞用来治疗人类退化性疾病已经迈入真正的临床新纪元了！相信2008年，干细胞的研究还会继续为人类带来无限的惊奇，就让我们一起拭目以待!

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