抗生素研发困局难解

文   本刊记者 戴明明

近日，罗氏与私人控股公司Polyphor制药达成一项全球独家许可协议，开发和商业化实验性大环抗生素POL7080，用于治疗由铜绿假单细胞菌引发的细菌感染。

据了解，该药是一类新的抗生素，以一种新颖的作用机理杀死铜绿假单胞菌，在该药的一期临床试验已证明了其临床安全性和耐受性，同时对多药耐药假单细胞菌属引发的严重细菌感染表现出治疗潜力。耐药性是当前抗生素所面临的困境，但是现实问题更是严峻，包括政策、研发和市场情况都不佳。

抗生素研发困局

目前，细菌耐药性是抗生素使用带来全球化问题。据中国药学会科技开发中心特聘教授周筱青介绍，细菌的耐药性依然在迅速增加，但是新的抗生素却越来越少。

据了解，20世纪50年代到70年代是抗生素开发的黄金时期，尤其是在1971年到1975年达到顶峰，5年共有52种新的抗生素问世。但是到上世纪80年代后速度就逐渐减。

有资料显示，2009年至今，FDA只批准了两个新的抗生素，分别是Theravance在2009年开发的新型脂糖类抗生素特拉万星和2010年武田制药研发的新型头孢类抗生素—头孢洛林酯。据了解，前者主要用于治疗革兰氏阳性菌，只有后者用于治疗细菌性肺炎和复杂的皮肤感染，对付“革兰氏阴性”感染。

近年来，FDA关于抗生素的不良反应市场常见诸报端。在今年9月，FDA发布警告称，辉瑞公司的静脉注射抗菌素药物Tygacil会增加患者的死亡风险，不论该产品是用于治疗经FDA批准的症状还是未经批准的症状。

今年8月份，FDA在另一份报告中指出，氟喹诺酮类抗生素或引发周围神经病变，3月份FDA警告使用阿奇霉素或引发心脏病等。由于抗菌素的不良反应越来越多被发现，因此FDA对于抗菌素的审批也相当谨慎。

据中国医药工业研究总院陈代杰介绍，在FDA的审慎监测下，目前国际抗生素巨头对抗生素的研发热情不高。然而临床细菌的耐药性却在加速扩展传播。这对人类健康来说，无疑是巨大的打击。

造成抗菌药物新品上市步履艰难的原因，除了监管机构的谨慎以外，陈代杰认为还有不容忽视的原因：首先抗生素药物作用机制及耐药机制的新靶点匮乏，这也是全球化学药研发困境的一个缩影。

市场驱动力不足也是制药企业的一个顾虑因素。目前抗菌药物治疗的周期很短，一般都是几天到几个星期，而代谢类和肿瘤类药物，治疗周期长，有些甚至是终身用药。

国内抗生素何去何从

去年以来，卫生部对抗生素的使用进行了规范整治，根据整治方案，卫生部对医院抗生素滥用进行了限量、限品种、限使用人群的“三限”政策，旨在治理国内高居不下的抗生素耐药性。

其实，早在2011年，卫计委就开展了为期三年的抗菌药物整治，在此轮的整顿中，抗生素使用已经出现了下滑的趋势。数据显示，目前全国住院患者的抗菌药物使用率已经由68.9%下跌到现在的60%不到，门诊患者的抗菌药物使用率从21.8%下跌到不超过20%。

不过即便是如此，抗菌药在临床中的使用仍居首位。IMS的数据显示，目前世界药品市场前三大类品种是抗肿瘤药、调脂药和呼吸系统用药。而根据中康资讯发布的《中国医药行业六大终端用药市场分析蓝皮书》，2012年我国医院市场规模最大的品类却是抗感染用药，经历 “限抗”的冲击后，2012年医院市场抗感染销售规模依然高达1645亿元，份额占比达到21%。

广州白云山制药总厂有限公司总经理王文楚在接受采访时表示，抗生素对人类的健康不可或缺，即使在美国，也有经常呼吁政府支持抗生素研发的声音。目前国内的抗生素限制使用，未来几年的抗生素市场增速会有所降低，抗生素在药品中的份额也会有所下降，使用方面会更加规范，更加注重合理用药。

其实，从上游市场来看，目前我国的抗生素产能已经严重过剩，以青霉素类抗生素和部分头孢类公用的原料青霉素工业盐为例，全球需求约6-7万吨，而我国的产能就超过10万吨，产能远远过剩，行业盈利情况不佳。

目前，抗生素生产企业都在谋求转型，但是很难在短期之内实现完全的转型。一方面，领域的限制会让转型成本过大，另外一方面，企业要开发一个新的产品，需要一定的时间。

据了解，目前已经有一些大型制药企业开始研发非抗生素类产品。例如华北制药研发的“药用辅料级基因重组人血蛋白”在多年的研发后，已经成功实现上市。

结语：

在不久前，美国疾病控制与预防中心（CDC）公布了其对美国目前面临抗药类微生物的调查报告，报告支指出，根据保守估计，每年有2049442名美国人被抗药性病原细菌和真菌感染，其中有23000人因之死亡；而美国每年有约200亿美元的额外医疗投入被用于针对抗药性病菌引起的疾病和死亡，损失却比增加的医疗投入还多，这类疾病每年会造成350亿美元的损失。该报告是CDC首次公布与抗药性有关的感染、死亡人数以及经济损失的具体数字。此前，CDC曾对某些种类的抗药性菌及其他病原微生物的危害程度进行估计，但未曾将这些数据汇总到一起。这份报告标志着CDC首次将抗药性微生物作为迫在眉睫的危机。为此，CDC呼吁政府有关部门尽快采取措施，我们已经进入了后抗生素时代。