“首个疫苗”光环下的研发困局

文    实习记者  邱琼华

10月9日，中国生物技术股份有限公司下属成都生物制品研究所有限责任公司生产的乙型脑炎减毒活疫苗，通过世界卫生组织的疫苗预认证，成为我国首个通过世卫组织预认证的疫苗产品。这标志着在经历了不懈的努力后，中国疫苗产品的监管、研制和生产获得了国际的广泛认可，产品得以进入国际市场。但新疫苗的研发之路仍是漫长。

长路漫漫

据了解，成都生物制品研究所自行研制的乙型脑炎减毒活疫苗从1960年即开始乙脑减毒株的培养，历经近30年，于1988生产上市，但该疫苗的效果和安全性评价仍在国内外进行。即便如此，为通过WHO预认证，成都公司仍与美国适宜卫生科技组织合作，投入近8亿元以保证疫苗的质量、安全性和有效性。

疫苗最初作为预防疾病的一种手段而设计，无数事实也一再证明，接种疫苗是预防疾病行之有效的措施。从第一个牛痘疫苗出现后，200年间疫苗家族不断扩大发展，目前用于人类疾病防治的疫苗有40多种。Kalorama Information公司数据显示，2010年全球疫苗市场253.46亿美元，预计2014年将达350亿美元。尽管疫苗市场拥有美好前景，但从成都生物制品研究所的乙脑疫苗研发情况来看，一个成熟的疫苗产品不仅需要投入大量的资金和人力，同时还需要不止一点点的耐心。

我国当前疫苗的主要研发方式有企业自主研发、与研究机构联合研发或者直接购买成果。而国内生物企业的疫苗研发投入一般占到整个销售收入的5%，这与发达国家10%至15%的水平相比还有一定差距。

“相较于其它行业，疫苗产业处于行业发展的中早期。”中国医药企业管理协会副会长吴清功说，同时他认为疫苗产业发展的主要障碍在于品种开发，首先是品种有限，新品种开发很难，而国内主要是对老品种的仿制，但受技术限制国内能够仿制的疫苗品种也仅是可以解决人类基本疾病问题的产品；其次就是研发周期很长，即便是普通疫苗一般也需七年以上的临床试验才能使用。

疫苗从研发到产品的成功耗时长久，每一环节出现问题都可能终止项目，不同于成都生物制品研究所乙脑减毒活疫苗的成功，今年9月初，沃森生物就宣布撤回“吸附无细胞百白破、重组乙型肝炎、b型流感嗜血杆菌联合疫苗”的药品注册；在此之前，该公司已相继终止了4个在研疫苗项目。同样在今年9月底，重庆啤酒也终止了“乙肝疫苗”联合用药的临床试验。

除了新品研发困难，研发周期长之外，国内疫苗研发项目往往还存在与市场需求脱节的问题。

如国内企业沃生生物研发的ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗主要用于预防A群、C群、Y群和W135群脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，而据中国流脑疫苗疾病调查发现，流脑主要以A脑和C脑为主，W135型则还不到20个病例，缺少市场基础；其所研发的伤寒Vi多糖疫苗，也少有病例支撑。“伤寒疫苗目前看来没必要常规接种，研发出来也很难销售。”有业内人士说。

安全问题是隐忧

因为接种对象往往是以儿童为主体的健康人，疫苗面临的是比多数药物制品更加严苛的安全标准，2003年世界卫生组织正式对外公布了疫苗非临床评价指导原则，规定新疫苗从实验室进入临床必需经过产品性质研究、免疫原性研究和动物安全性评价。2004年初在北京召开的预防SARS疫苗开发研讨会上，WHO专家指出，SARS疫苗在临床前必需进行毒理试验来预测临床受试者可能承担的风险。同样出于安全性考虑，临床试验的规模正在愈益扩大，包括控制严密的随机化试验。事实上，疫苗从研发到最终投放市场，经历层层把关，审批也接近苛刻，尽管如此沦为疫苗牺牲品的案例仍时有发生。

2009年，湖北荆门年仅半岁的董梓欣被奶奶带到卫生所接种了A群流脑疫苗和口服轮状病毒疫苗，几天内就出现了脑坏死，医院告诉他们：脑损害不可逆转，任何治疗均不再有价值。这就是疫苗接种可能发生的风险，常出现于免疫功能有缺陷的人身上。

中国每年疫苗预防接种达10亿剂次，中国疾控中心主任王宇公布的疫苗不良反应概率是百万分之一到二，那也意味着每年要有超过1000个孩子患上各种疫苗后遗症，留下终身残疾。

在这种情况下，相关部门加大了监管的力度。2009大流行甲型流感 （H1N1）病毒肆掠，中国在优先人群中开始使用来自10个不同生产厂家的疫苗，为保证疫苗的安全性，中国疾病预防控制中心（CDC）设计了不良事件的被动监测计划，同时启动国家免疫接种后不良事件（AEFI）监测系统，一旦收到报告，县、市或省CDC专家组立即调查所有的严重不良事件。市和省CDCs在不良事件被上报后1周内，核对数据的准确度和完整性。目前，世界卫生组织正在同包括伊朗、突尼斯、越南和印度在内的12个国家进行合作，旨在研发检测疫苗安全性的方法与工具，眼下已有一半成果存入全球数据库。尽管如此，作为一种具有生物效应的生物制品，“我们永远也无法保证疫苗100%安全。”芬兰国立卫生与福利研究所的副总干事尤哈尼·埃斯科拉如此阐述。

研发热点

尽管疫苗研发存在诸多困难，但疫苗市场展现出来的巨大诱惑仍然使众多企业前仆后继。

近年来，由于各种流感病毒在全球不同地区的蔓延肆虐，H1N1、H7N9型、甲型H5N1流感等在换季时节接踵而至，极易传染，发病率高。研究者对此投入大量精力。

H7N9新型禽流感在2013年3月底在中国上海和安徽率先被发现，这个新型流感病毒成为现在国内外流感疫苗研发的热点，美国政府卫生机构9月18日宣布，一种试验性H7N9疫苗将在美国开始人体临床试验；日本厚生劳动省9月也表示已决定针对H7N9型禽流感展开疫苗开发工作；国内华兰生物获得中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所分发的H7N9禽流感疫苗用毒株，也正式启动了H7N9禽流感疫苗的研制工作。

虽然各科研机构对流感疫苗研究充满热情，不过流感病毒高变异的特点往往使研究变得滞后，令研究者措手不及。近期一则令人感到兴奋的消息从英国传出，伦敦帝国学院一个科研团队发现了 “万能疫苗”的可能性，在未来能够一针疫苗防治所有形式的流感。专业人士认为，这个发现虽然并不能像传说那样神奇，却可以大大增加疫苗对流感的有效防控范围。

除了作为预防疾病的手段和工具，目前疫苗研发正向着治疗型方向发展。作为21世纪医学工作者攻克的主要疾病之一，癌症在生命科学领域的研究可谓如火如荼。癌症疫苗的提出为癌症治疗提供了一种新的方式。

最近，美国研究人员成功研制出一种新型抗癌疫苗，或能治疗70%的癌症。不过，当前实验仅在老鼠身上进行，距真正应用于人类可能还需近10年时间。事实上在美国ClinicalTrials.gov注册的癌症疫苗临床研发项目多达1337项，但治疗性肿瘤疫苗每批准一个都举步维艰，有幸被批准上市的癌症疫苗更是寥寥无几。

除癌症疫苗外，艾滋病疫苗研发也几经波折，艾滋病侵袭和颠覆是免疫系统本身，这本来就加大了研发的难度，况且相关研究人员抱怨，开发工作中的最大障碍并不总是病原体的免疫逃避机制，而是发达国家对真菌疫苗研究缺乏需求和无利可图的尴尬。