生物仿制药高峰论坛

一：研发与质量控制

 

主持人：董健     副总经理          上海联合赛尔生物工程有限公司

嘉  宾：周清     副总裁            嘉和生物药业有限公司

姜非      研发部总监        沈阳三生制药有限责任公司

程慧旸    医学注册部总监    嘉和生物药业有限公司

刘志刚     研发副总           百泰生物药业有限公司

 

主持人问：在中国做生物仿制药，如何考虑知识产权的问题？

周清：在任何一个国家做仿制药都必须尊重知识产权，不尊重知识产权就不可能有创新的动力。仿制药遵循的目标都是能看到明确的知识产权失效期的，但是一个药品的知识产权是多方面的，不光有分子本身的知识产权，有些产品还有适应症方面的知识产权。分子本身的专利即将到期，这是一个仿制的机会，但是还有其他方面的知识产权的挑战。研发要进行一定程度的创新，来绕过知识产权的障碍。总之，知识产权一定要尊重，在不影响产品质量的情况下，配方上要和原研药不同，避免侵犯知识产权。

 

听众提问：仿制药的注册工作在专利到期两年内才能够启动，对此，请问各位专家在做生物仿制药时是怎么考虑的？

程慧旸：这也是在地方局和国家局注册生物仿制药时，在形式审查时很容易被打回票的一个很关键的问题。为什么现在大家会把火力集中在单抗品种上，尤其是赫赛汀、瑞米凯德、CD20上面，原因是这三个产品的专利到期集中在2013-2014年，而阿瓦斯汀、修美乐等在国家局申报的寥寥无几，虽然阿瓦斯汀有申报，但是按一类药申报，而不是走生物仿制药申报的流程。我国现行的《专利法》和《药品注册管理办法》有些规定发生冲突，这两年的时间只够拿到临床批件，在实际操作中，临床还没开始，专利已经过期了，未来还需要五六年的时间去做临床试验，这就是目前面临的困境。

我们和国家局的专家沟通时，他们也认为这个规定不合理，但这有历史原因。在规则没有改变之前，只能遵从这些法规，只能走目前能走的路，直到规则放开之后。

 

听众提问：在国内注册，要和原研药从一期到三期做头对头的对照试验吗？如果做，需要买原研药，这意味着巨大的成本，请问是否有节约成本的好办法？

周清：从EMA和FDA的指导原则来看，跟原研药做头对头的比较是一个基本要求。在临床试验中，必须要购买原研药去做仿制药和原研药的可比性试验，使得临床开发的成本大大提高，解决这个问题的办法不是要不要免去和原研药做可比性试验，而是遵循一种什么样的原则来设计这个临床试验。

如果按照二类新药去申报，在实际的审评过程中，专家处处要拿仿制药和原研药的数据做对照，所以，很多原研药已经解决的问题我们在临床试验时还要假装不知道，按照新药的流程，在一二三期临床试验中头对头地和原研药做比较。这种情况就是浪费。

根据EMA的指导原则，药效试验设计的目的并不是要证明在人群中治疗益处的本身，而是要和原研药进行一个可比性的比较。因此，在临床试验中应尽量选择均一的病人，来避免病人的差异性很大。可以选择敏感的、可测量的，而且和治疗机制有关的生物标志物作为观察终点，而不是最后的总生存率。这样的话，试验的间期就不会那么长。

在临床阶段，如果实事求是地本着从证实仿制药和原研药的可比性来出发，就可以科学地设计临床试验，使得它的规模不那么大，这样就可以使购买原研药的成本变得相对可以负担。

因此，我还是期待中国有生物仿制药开发的指导原则，使大家有章可循。否则，双重标准，既是新药，在爬坡，又是仿制药，要做头对头的比较，还要在病人中做大规模的临床试验，这是我们面临的一个很大的成本上的挑战。

 

听众提问：对于国内企业来说，在保证质量的情况下，如何建议国家在法规上调整头对头的比较试验的规定，从而促进国内生物仿制药开发的进程？

刘志刚：要不要做头对头的试验，在和CFDA沟通时，他永远说要做头对头的比较。

关于仿制药指导原则，中国在去年就曾公开和非公开地说，已经启动制订生物仿制药指导原则的调研了。但到现在为止， CFDA还没有太多的动静显示已经有了草案或者快要发布。没准CFDA就没有生物仿制药的指导原则，这不是不可能的。反过来说，如果没有仿制药指导原则，对我们制药企业来说到底是好事还是坏事，那么，我们就要和EMA和FDA的指导原则去比较，其实，有时候没有指导原则不一定是坏事。

 

主持人问：在国内做生物仿制药，请问你们下一步的新药研发策略？

姜非：目前在中国做生物仿制药面临巨大的挑战。欧盟做生物仿制药比较早，大概批了14种生物仿制药，同时制订了很多生物仿制药指导原则，这些指导原则又分了很多系列。但欧盟最新的产品是2010批准的，从那时到现在一种也没有批，有两年的空窗期，这是很不正常的。从去年年底到今年年初，有若干个生物仿制药的三期临床包括申报都中止了。

不仅是欧盟，国内现在也处于一个比较混沌的状态。这对厂家来说风险很大，因为不能保证，按照以前的指导原则做了，就能获批。因为没有一个指导原则，这种情况在中国就更明显了。

我们企业也收到相关信息，CFDA有一个调研，但当调研到一定程度，CFDA就发现，对于生物仿制药注册的监管不是想象中那么简单，甚至不是CFDA一家能够解决的。因为它涉及到整个的医疗健康体系，包括仿制药的定价，这涉及到发改委，以及如何进入基药目录、以什么样的折扣等等，说起来好像是一个注册的问题，但实际上涉及到整个医疗健康体系的问题，所以，可能不会那么快出台，或者可能不出台。

作为企业，对生物仿制药当前的情况不是特别满意。因为没有明确的指导原则，企业如果投入很多的精力在这个领域，要面临很大的风险。所以，我们对生物仿制药还是抱着比较谨慎的态度。现在国家的政策鼓励创新药，我们可能会多考虑创新药。

 

听众提问：单克隆抗体目前是一个非常热门的方向，不管国内还是国外，有很多公司涌入这个领域，将来生物仿制药领域也会出现同质化比较严重的情况，从你们公司的角度，如何设计差异化的竞争策略？

姜非:同质化竞争确实是一个挺严重的问题。按照CFDA现在的法规，首仿比较有优势，二仿有一些优势，到后面门槛就会很高，高到最后，就没有继续做下去的必要了。所以，对企业来说，除了争取做首仿，还要在质量上要下功夫，尽可能仿的和原研药一致。

单抗作为药物，已经有30~40年的历史，也比较成熟了，所以仿制的门槛不是那么高。但在进入这个领域的时候不仅要看到那6种药品每年有50~60亿美元的销售额，也要看到这个领域现阶段在中国的状况，虽然有巨大的潜在的患者群，但是产品能够适用的人群有多少。估计市场容量要基于这个基础，而不是基于400万潜在患者群，否则，可能过于乐观。

刘志刚：其实，这涉及到一个如何立项的问题，是仿还是不仿，或者仿制什么。从原则上讲，做完深度调研后，就会发现有些品种并不适合自己公司或不适合国内。6大单抗品种中，销售额超过10亿美金的有十几个，这十几个产品从专利的角度、市场的角度、各种竞争的角度，还可以做一些文章。但是，最好的思路是不要去做生物仿制药，去做生物创新药。做创新药不一定就比做生物仿制药差，这也代表了我们公司对生物仿制药的一个大致观点。

周清：我同意刘总的看法，历史的机遇和技术进展到今天，为我们发展生物仿制药提供了很好的机会，但是大分子的拥挤、产品的雷同化等等很快都会摆在我们面前，未来的空间在哪里？

目前仿制的靶分子比较集中，这几种热门仿制药，没有一种是灵丹妙药。以目前治疗效果最好的美罗华为例，也不是百分之百的病人都能治愈，它还有改进的空间。例如罗氏，针对一代产品不能解决的情况，他们不断推出二代、三代产品，针对同一个靶分子，他们的技术含量在不断增加。在不变换靶分子的前提下，仍有很多文章可做，这为我们做生物创新药提供了很好的发展空间。（本刊记者张敏经会议录音整理，未经本人确认。）

 

 

二：市场与商业化

 

主持人

夏明德：美国强生集团，国际科技合作部资深总监

 

嘉 宾

徐   航：软银赛富亚洲投资基金管理公司，上海区负责人

李淰君：艾美仕市场调研咨询（上海）有限公司，管理咨询中国区负责人

徐    阳：美国众达律师事务所，律师

 

夏明德：我们的三位嘉宾分别来自于投资、法律和咨询方面，这个论坛主要是探讨生物仿制药及biosimilar的市场环境和商业化的问题。第一个问题，欧洲、美国、北美和亚洲在市场方面存在很大差异，比如说biosimilar在中国的比例可能占到50%多，而跨国企业的biosimilar在中国占的比例非常小。那么这种差异深层次的原因到底在什么地方？

李淰君：从biosimilar的角度来讲，IMS四五年前本来估计biosimilar可以达到千亿美元的量级。当然，预测很少能够和市场的发展完全一样。目前在欧美市场biosimilar的市场也就八十亿美元左右。

当时之所以认为biosimilar在海外发达市场里有一个很好的发展前景，是假设biosimilar的发展趋势或方式会跟化学仿制药类似的。而且，这些biosimilar所针对的是市场非常巨大、发展非常迅速、有高溢价的一些生物药。

另外，biosimilar有一定的技术壁垒。比如说单抗，怎样用一个高表达的系统表达出来、之后再经过怎样活性化的处理、怎样激活、怎样包装，这里面有很多技术壁垒。可以说做出这样一个单抗或者蛋白，离真正成为有活性的药之间还有十万八千里。不像化学药，做出活性化合物之后离成药也完成差不多90%了。

由于市场巨大、价格高、进入又有技术壁垒，大家都认为biosimilar存在巨大的机会，包括IMS当年也是这么预测。但后来发现，biosimilar发展的难度本身就大，投资非常高。当然我此时所说的biosimilar是指那些有很高技术壁垒的药物，不是泛指一般意义上的对技术没有特别需求的产品，例如EPO这种壁垒实际上不高的药品。因此，有没有必要再用biosimilar替换生物药，之中还有多大的空间，这里面显然没有太大的潜力，做的人也少。再后来发现法规的完善也非常慢。还有一个问题，目前医生对biosimilar的认知和对化学仿制药的认知完全不一样，这当然也归功于原研生物药厂家下了很大功夫游说和教育医生，说biosimilar从作用的机理到效果都需要做一套完整的临床数据，才可以相信它是和原研药等同的药。这样的话整个研发的时间和成本是很高的。因此我们看到biosimilar在欧洲和美国的发展非常缓慢，从来没有达到我们曾预测那个腾飞的阶段。

 

夏明德：的确biosimilar的挑战很大。除了大公司，国内目前也有很多小公司在努力。然而小公司会存在资金和技术两方面的问题。尤其是临床二、三期的时候。这时候就需要跟风投基金打交道了。有请徐航来谈一下风险投资选择项目的标准和倾向。

徐航：我们看了一些biosimilar的项目，但到目前为止还没有投。其中一些因素就像李博士所讲的，进入门槛很高，还有监管的不确定性。

从资本方面来看，我们其实是希望做门槛高的东西，最重要的问题就是怎样去平衡需要承担的风险和之后潜在的回报、怎么去控制风险。对于成本高，其实有规避的办法，如果能够看到足够大的回报前景，我们可以选择跟别人合作；对于回报时间长的问题，我们可以选择后延进入时间点。

风险投资对于团队的要求比较高，看是不是能够耐得住寂寞、对于前面巨大的不确定性是否能够坚持下去。中国最成功的生物药应该是中信国健的益赛普，在2005年拿下药证，去年卖到了七个多亿，也是当时遇上了好机会。如果益赛普是在原研专利生物药已经进入中国的情况下做biosimilar，就需要拿原研药做实验，成本就比现在高很多了，而它当时其实是和治疗同疾病的化学药做的对比试验。

对于我们来说，怎么能够找到一个好的切入点，让风险和回报能够平衡，也是一个挑战。对于团队的要求，不光技术上要非常强，这个团队在其他方面例如审批、生产、资金需求都需要找到一个好的切入点。

 

夏明德：谢谢徐航。的确目前CFDA在一期临床的申报方面时间很长。像嘉和药业把一期临床拿到澳大利亚去做是一个不错的选择。在座的各位对于这个问题是否还有一些其他的建议？

李淰君：目前国内的企业在生物药方面做得不错的，像中信国健，抢在国外的原研药进入国内市场之前冲出来。另外，还是要多做一些市场需求的分析，因为biosimilar的目标一般都是昂贵、目标病人群体确定的生物药，这之中就有很多biosimilar可以找的空间。像肿瘤领域，生物药治疗一般要花费十几二十万，所以原研的绝大多数生物制药是二线治疗用药。已经有一些生物药厂商开始从这个方面下手，寻找证据证明虽然药物要花费十几万，但是从整个医疗体系的经济学和生物链来看，相对于化药，病人使用生物药的成本是比较低的，生物药对病人的生活质量的提高也要强于化药。这可能是一个突破的方向。

另外，要更好的研究patient journey，也就是病人的就诊方式。拿类风湿关节炎的例子来讲，中国的类风湿关节炎病人应该是上亿的级别。但是其中真正能被益赛普接触到的，可能也就在1000到1500家医院的病人。还有70%到80%的病人都没有被不管是益赛普还是修美乐、恩利进入的医院覆盖到。这里就有各种各样大家可以考虑的方法。比如reference，病人在小医院，那么药厂可以帮助小医院和中心大医院建立流转机制。

益赛普的给药是静脉注射，其他的药物有皮下注射，这里大家关注的要点不一样，有的是起效快，有的是副作用弱，有的是用药频率低。就是你要考虑各个细分市场的因素，去找到你的目标市场。这些都是药企做biosimilar要考量的方面。当然，核心还是要有一个biosimilar的产品出来。真要有一个产品出来之后，空间还是巨大的。

 

夏明德：在国外，包括TEVA、Sandoz之内很多仿制药公司都会选择像专利药发出专利挑战，希望能够拿到第一抢仿，甚至在专利到期之前就抢仿成功，这就涉及到很多策略。徐律师对这方面是否有一些建议？

徐阳：你所讲的是小分子仿制药的一个规律，根据Paragraph Ⅳ的规定去做就好了，是一个很清晰的路径。但就是这个清楚的路径，我们跟国外也存在很大差距。曾经有致力于挑战国外专利的公司算过一笔账，要做Paragraph Ⅳ，前期工作大概就需要200万美元。我们国家满足美国GMP的工厂也比较少，很多实验还要去美国做，这一点上我看不到中国公司比起外国公司有任何优势。第二，就算走到了打官司的这一步，之后需要的资金大概500到1000万美元。国内的药企基本没有像国外药企这样大手笔进行法律诉讼的基础。

上面这还是小分子仿制药的规律，涉及到大分子药物上就更复杂了。对于原研生物药和生物仿制药的不同，大型制药公司进行了很多针对医生和病人的游说，这一点很成功。另外就是对政府和立法机构的游说。所以FDA到目前也一直没有完整的法规出台。

还有就是高保护，一般来说小分子药的数据保护是5年，生物药的数据保护则是12年，相当厉害。最后就是专利的机制，生物药的专利不像小分子药的专利一样一目了然，这些专利都是藏在手里的，最后报的时候才能看到。

徐航：我补充两句。像徐律师讲的，对于中国公司来讲，美国的门槛实在是太高太高了，目前想打进去是不可能的。美国销售前十名的生物药，最低的都有每年60亿美金的销售额，这是一个巨大的诱人的蛋糕。但是biosimilar的威胁呢？只有一个药在美国报了一期临床。其他的有的报二期、三期临床，但都是在韩国和印度这种完全不能相提并论的国家。

 

听众提问：对于我们这种在创新药的企业，我认为中国要做哪一类新药并不是技术不够，而是有没有足够的资源来撑住这么大的风险，现在基本上中国没有公司有资源撑得住从头开始的研发。从投资的角度，这个问题怎么看？

夏明德：这实际上是初始投资、中期投资和后期投资的问题。在国外，大部分初始投资都是天使投资在带领。而在中国，这个阶段还是主要由政府部门承担。从地区到省、市开发区高新区，基本上都会有一些优惠政策来支持。这对于一部分初创公司来讲是好事，因为中国的风投基金还不像欧美那么完善。中国的风投其实基本上都是后期的，起的是PE的作用，很少能起到雪中送炭的作用。除了中国政府的支持，不少跨国企业也开始在中国进行R&D，除了自己做研发之外，与外部的合作也不少。

目前，我国的大学和科研院所的科研团队在进行很多创新，这些团队里面有很多海归人才，这方面的创新其实不必欧美差。关键就是这种从一个idea的初级创新阶段到后面临床的阶段，中间有一个很大的裂隙，这个裂隙怎么去弥补，这是问题。那么小公司或者科研院所就要和政府、和创投、和大公司合作，这种相互之间的风险共享是必然之路。

其实目前就算是跨国公司，除了内部研发，外部创新的比例也很大，我们称之为开放式创新。例如强生，是世界上综合实力最强的医疗保健公司，每年花在研发上的是67亿美元，这里面有相当一部分是用在外部合作上的，例如给大学和研究所的资助。创新公司我们也有这方面的基金来扶植他们的成长。所以目前，在VC/PE的系统还没有完全完成的情况下，跨国公司在亚太的这方面作用还是比较大的。如果你有好的技术和平台，跨国公司和风投都是愿意投资的，政府也可以加入进来，这样能够复制一大批创新公司。