国内外新药研发趋势

文   中国医学科学院医学信息研究所 阿丽塔

现代医药产业是高技术、高投入、高风险、高回报的技术和知识密集型产业，国内外均保持了持续高速增长的势头。作为保障人民健康和维护社会稳定的特殊商品，医药与人民的生命健康息息相关，受到世界各国重视。

创新药物的研究与开发是推动医药产业发展的不竭动力。目前全球医药产业的创新逐渐呈现创新过程的高效化、创新范围的区域化以及创新主体的多元化和创新者高素质化的趋势。

在强大的研发力量推动下，医药产业发展势头迅猛，已经成为全球经济构成中仅次于信息技术、银行金融和电传视讯的第四大创利支柱产业，在国际上被公认为“永不衰落的朝阳产业”。据IMS预计，2014年全球医药市场规模将达到1.1万亿美元。尽管全球医药市场表现良好，但是近年来随着药品市场集中化程度的提高以及竞争的加剧，新药研发的速度明显减缓，研发成本不断上升。全球新药的研究和开发面临着诸多的问题，主要表现在以下几个方面：

研发投入持续走高

通常从药品的研究、开发到市场投放基本要经历七个阶段：临床前试验（如毒理、药理、稳定性研究等）；Ⅰ期临床；Ⅱ期临床；Ⅲ期临床；注册申报前研究（包括信息分析、编纂和汇总申报注册材料）；新药注册申报与评审；市场投放。这个阶段平均需要8~12年时间，平均需要研发投入为2.5亿美元，有的高达10亿美元。PhRMA的《Industry Profile 2013》显示，1995-2007年美国新药研发投入持续走高，从1995年的152亿美元增长到2007年的479亿美元。2008年、2009年受到金融危机影响，研发投入轻度下降，分别为474亿美元和464亿美元。2010年研发投入增长至507亿美元，2011年、2012年研发投入与2007年持平。

研发难度越来越大

目前新药研发的难度不断加大，一方面是由于化学药物的开发空间越来越窄，应用目前的知识和方法很难筛选出新药；另一方面一些容易开发的产品已经基本开发完成，需要开发的大都是针对更为复杂的疾病的新产品，特别是针对慢性疾病和退行性疾病的药物。美国Tufts医学中心药物研发数据显示，上世纪七十年代成功研发一个新药的成本为1.4亿美元，上世纪八十年代成本为3.2亿美元，上世纪九十年代一个新药研发成本飙升至8亿美元，而到了二十一世纪初一个新药研发成本高达12亿美元。飙升的研发费用也使全球制药公司面临着巨大的研发压力。同时由于竞争的加剧，新产品的“市场排他期”也急剧缩短，这无疑降低了新药上市后的收益。

随着个性化医疗时代的来临，需要明确药物对不同患者的作用，同时新药审评的标准也在不断增加，这些增加了Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的难度，新药研发的过程变得更加复杂。如与2000-2003年相比，2008-2011年新药临床试验程序增加了57%，工作负荷增长了64%，患者资格标准增长了58%，临床试验延长了25%，而平均毒副作用报告书增长了227%（表1）。

上市数量逐渐减少

医药产品的开发孕育着较大的不确定风险，新药的投资从合成、提取、药物筛选、药理、毒理等临床试验、制剂处方及稳定性试验、生物利用度测试直到用于人体的临床试验以及注册上市和售后监督一系列步骤，可谓耗资巨大、耗时很长，任何一个环节失败均将前功尽弃。技术产品开发后成功上市，也会因为药物“两重性”在药物使用过程中出现不良反应而需要重新评价。新药开发的成功率很低，在美国从药物发现到新药上市，成功的几率是万分之一。1990-1999年美国FDA 批准的新分子实体化合物（NMEs）共311 个，平均每年31.1个；2000-2012 年美国FDA 批准的新分子实体化合物（NMEs）共284 个，平均每年21.8个，新纪元每年新药的产出平均降低1 /3，反映了产出率降低的趋势（见图2）。

在似乎有点严峻的新药研发领域，受到新技术和各国政策的推动，国内外新药研发逐渐呈现出以下分化的趋势：

全球在研药物

数量增长趋势放缓

全球在研药物数量增长趋势逐渐放缓。2009年全球在研药物（涵盖临床前研究到III期临床试验的各个阶段）数量达到顶峰，为7709个独特化合物（去除改剂型药物和生物仿制药）。而在2011年，这一数量下降至7408个。

新药研发数量下降的主要原因在于临床前研究化合物数量的显著下降，临床前研究化合物数量2011年比2009年下降了11%；I期临床试验药物数量轻微下降；II期临床试验数量2006-2010年的年增长率为9%，而2010-2011年II期临床试验数量的年增长率仅为2%；只有III期药物保持了较高的增长势头，2009年以来III期药物数量年增长率高达9%。

尽管目前药物研发管线在研药物增长势头缓慢，但是全球在研药物数量仍较2006年有所增长，2006年全球在研药物数量为6116个。

肿瘤药物、中枢神经系统药

物和内分泌系统药物

仍然是研发的重点领域

目前全球药物研发的重点领域为肿瘤药物、中枢神经系统药物、抗感染药物、内分泌系统药物、心血管药物、呼吸药物、胃肠道系统药物、免疫系统药物、骨骼肌肉系统药物、血液系统药物（见图3）。肿瘤药物仍然是研发最热点的领域。2013年PhRMA 发布《Innovation in the Biopharmaceutical Pipeline:A Multi-Dimensional View, 2013》研究报告显示，截止到2012年，癌症在研药物（包括从临床前到临床阶段）为3070个，1996-2011年处于临床试验的肿瘤药物数量迅猛增长，从1996年的250余个攀升到2011年的900余个；感染性疾病在研药物数量为750个，1996-2011年处于临床试验的感染性疾病药物数量从1996年的150余个攀升到2011年的400余个；神经系统疾病药物在研药物数量为610个，1996-2011年处于临床试验的神经系统疾病药物数量从1996年的200余个攀升到2011年的400余个。

肿瘤药物靶向治疗研究

数量最多

目前国际上创新药物研究的发展趋势呈现两个显著的特点：一是生命科学的前沿技术如功能基因组、蛋白质组和生物信息学等与药物研究紧密结合，以发现和验证新型药物靶点作为主要目标，并取得了显著进展；二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等新学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中，由此出现了一些新研究领域和具有重要应用价值的新技术，它们对于创新药物研究与开发将产生深远的影响。

通过发现药物靶点来开发和设计特异性药物是创新性药物研发的重要途径。靶点的筛选和识别需要基因组学、蛋白质组学、生物信息学等研究领域的深入发展和现代生物技术手段，如质谱、生物大分子相互作用分析(BIA)及生物芯片等技术的综合应用。药物靶点的确证及其在药物开发和疾病治疗中的应用，需要进行反复的药理实验及临床研究。在利用药物靶点进行疾病的靶向治疗方面，应用最多的是对肿瘤的治疗。2011年肿瘤药物研究靶点397个，中枢神经系统药物研究靶点222个、抗感染药物研究靶点146个、心血管药物研究靶点117个、内分泌系统药物研究靶点110个，每个靶点在研药物分别为2.6个、2.7个、1.8个、1.7个、2.3个，高于平均水平（见图4）。

抗癌药大多数为直接攻击DNA或抑制其合成的化合物，对肿瘤细胞缺乏特异性。为了研制出具有特异性的药物需要找到在癌的病因学和病理过程中起作用的特异的靶标分子，其中包括细胞周期相关成分、信号转导通路元件、细胞凋亡因子、端粒酶、细胞的黏附和运动因子等。设计出针对这些靶标分子的特异性药物，并结合纳米生物学技术给药物分子装配“制导”装置，进行针对癌细胞的靶向治疗。这样就大大降低了抗癌药物对正常细胞的毒性作用，提高了病灶部位的药物浓度，从而极大地提高了治疗效果。如小分子STI571和单抗Herceptin等药物直接攻击致癌病因，选择性强，临床效果显著且副作用小，多药联合使用时常能增强传统化疗药物的作用。可以预计在未来的肿瘤化疗发展中，针对分子靶标的新一代抗肿瘤药物将成为主要的发展方向。

首创药物（First-in-Class）

比例不断增大

首创药物（First-in-Class）是指针对某种疾病，与已有审批药物作用机制不同的药物。首创药物与现有药物相比，药效更佳，副作用更小。首创药物为患者提供了一种新型的治疗选择，特别是为那些已有治疗药物治疗效果不佳的患者提供了新的希望。在目前的药物研发管线中，有将近70%的药物为首创药物。由于目前在研药物中很多作用机制相同，因此很难判断哪个药物会首先通过审批上市。目前各期临床试验药物中，首创药物比较均较高，Ⅰ期临床试验药物中有78%为首创药物，Ⅱ期临床试验药物中有69%为首创药物，Ⅲ期临床试验药物中有45%为首创药物，新药评审阶段药物中有51%为首创药物（见图5）。

治疗不同系统疾病的在研药物，首创药物平均比例为74%（见图6）。不同系统疾病首创药物的提高得益于科学技术的不断进步，科学家能更加准确的定义疾病，掌握疾病的发病机制，明确药物的作用靶点等。例如100年前人们认为白血病和淋巴瘤是同一种疾病，而随着医学的发展，如今这两种疾病名称下已经包含100多种不同亚型的疾病。不同系统疾病首创药物中，神经系统疾病首创药物比例最高达84%，其次为心血管系统疾病首创药物比例达81%，癌症首创药物比例达80%。感染性疾病首创药物最低位57%。

罕见疾病受到关注，

孤儿药物研发数量不断增加

罕见病是指盛行率低、少见的疾病，根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰~1‰的疾病。世界各国根据自己国家的具体情况，对罕见病的认定标准存在一定的差异。在美国，凡是境内罹病人数少于二十万人的疾病，都属于罕见疾病。目前全球共有7000多种罕见疾病，国内较为人熟知的罕见疾病包括：苯丙酮尿症、地中海贫血、成骨不成症（俗称玻璃娃娃）、高血氨症、有机酸血症、威尔森氏症等。很多罕见疾病致死率较高且缺乏有效的治疗药物。1983-2000年罕见病药物研发数量维持在较低水平，年平均在研药物数量为64个。2001年以后罕见疾病受到人们的关注，研发药物数量逐年增高，2001-2011年平均在研药物数量增至140个（见图7）。

个性化用药受到重视

同一种药物对患有相同疾病的不同患者疗效不同是临床上常见的一种现象，以往的观点认为这是由于药代动力学的差异造成。而随着人类基因组计划的快速进展以及由此涌现的各种新技术，科研人员发现药效学差异大多源于基因的差异。为此，提出了“药物基因组学”这个全新的概念。

药物基因组学不是以发现新的基因和探索疾病的发生机理为主要目标，而是以探讨药物作用的遗传分布，确定药物作用靶点来满足临床上最佳的药物效应及安全性为目标。药物基因组学除了具有药物遗传学研究的遗传多样性引起对药物或有毒物质反应的差异外，还研究基因多样性与药效的关系，以及个体差异与同种药物不同作用靶点的关系等。

药物基因组学的发展使个体化用药成为可能。通过对患者进行治疗前的基因诊断，确定其基因多态性，实施个体优化治疗；对特定人群的基因诊断，有助于针对性地开发新药；进行转录分析，提供药物基因组学标记，有助药物筛选。PhRMA 数据显示2009年以前155个药物的研发过程中利用了生物标记物技术（见图8）。2010年在研生物药物中有12~50%的药物利用生物标记技术。随着2011年和2012年3种个性化药物的上市，个性化药物在未来的研发还将继续受到重视。