新GMP或将引发微生物检测“新纪元”

文/董晓寅

新版GMP对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求，增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。因此，生产环境洁净度要求将是此次无菌药品生产企业在GMP认证改造中的一个要点和难点。新版GMP对无菌制剂生产环境的洁净度要求，在一定程度上体现着未来对医药产品生产过程监测的发展趋势，由此也将给生产环境微生物检测设备带来商机。

和1998版GMP相比，新版GMP提高了对生产企业部分硬件设备的要求。据国家食品药品监督管理副局长孙咸泽介绍，1998年修订的药品GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保障。为确保无菌药品的质量安全，新版GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。

因此，业内人士一致认为，生产环境洁净度要求将是此次无菌药品生产企业在GMP认证改造中的一个重点和难点。新版GMP对无菌制剂生产环境的洁净度要求，在一定程度上体现着未来对医药产品生产过程监测的发展趋势，由此也将给生产环境微生物检测设备带来商机。

快速微生物检测前景可期

众所周知，传统的微生物检测由于检验周期长，一般需要2到14天才能得到结果，因而不具有实时性，不能及时反馈工艺和产品环境状况，以及不能使制药公司及时发现问题并采取纠正措施，使得生产过程监控和产品出厂微生物检验的检验结果只能作为产品放行评价的一部分内容，而不能及时用于指导生产工艺过程和控制药品质量。

正是因为传统微生物检测方法的缺陷，促使一些具有实时或近实时监控特性的微生物快速检测方法被应用到药品生产过程中。这些微生物快速检测方法，可以快速定量检测原料药和成品药生产环境中的细菌总数，霉菌，酵母，金黄色葡萄球菌，绿脓杆菌等细菌微生物指标，可以完全取代传统检测方法 。

其中，瞬时、高效、无需耗材等高性能令实时微生物检测系统一经问世便备受关注。特别是不管传统空气采样器，还是离线ATP检测仪、以及CO2检测仪都需依赖辅助试剂和耗材，并不能完全排除人为因素的干扰。然而，“人是药品生产过程中的第一大污染源”，瞬时微生物检测系统正是基于这点，采用全自动化控制实时监测无菌环境，用户可以立即获得在线数据，无需细菌培养和酶促荧光反应，避免了人为因素带来的假阳性情况发生，并且无需专业人员操作，节省了人为操作环节和检测时间。当检测结果一旦呈阳性或超标，生产线立刻停止运行，将产品及物料损失降到最小，原因也易于追溯，并且无需后续耗材的采购。

新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。在日益强调药品质量安全有效、主动防范药品质量事故的今天，这类设备的前景可期。

以美国生物预警公司（BioVigilant）的瞬时空气微生物检测系统（Instantaneous Microbial Detection-Air，简称IMD-A）系统为代表，因其瞬时、实时、连续在线监控等特点，该IMD-A系统已经被越来越多的医药厂家应用于实践，如GSK（意大利）、Amgen、Baxter、 Pfizer （爱尔兰、瑞典、意大利、美国）等。

最早将微生物快速检测技术应用于药品生产过程的制药企业是葛兰素史克公司。2004年美国食品药物管理局（FDA）已批准葛兰素史克（GSK）公司使用Pall（TM）公司光度计来对它的鼻孔喷雾产品进行质量管理控制。Pall公司的光度计能在24小时内检测出微生物污染物，其方法是检测出被测试有机体中的一种特有的分子标志。这意味着一旦发现有污染物，制药公司就会采取快速的改正行动。而且Pall公司这种快速的检测方法让GSK公司把产品推到市场的时间比以前缩短了四天，降低了库存和相关的成本。

GSK是第一家获得批准能使用快速检测技术将处方药产品推向市场的制药公司，该项技术由FDA处理分析技术（PAT）项目小组负责。FDA  的PAT方案主要用来鼓励制造商们采用新的分析技术来更好地控制制造流程，提供更佳的产品安全性。然而在当时，在制药和护理产品行业里，快速微生物分析方法的使用仅限于少数的重要应用，如原材料和流程监测。

随着技术的发展，微生物快速检测技术在微生物检测市场里发展迅猛，应用范围日益广泛，例如食品生产、药品生产以及纯净水生产等工业领域，尤其是在制药和护理产品行业。2006年7月1日欧洲药典委员会在欧洲药典发表5.1.6微生物学质量控制的替代方法并正式执行。 据相关数据，该市场规模在2007年之前已经超过9千万美元。

国外已有多家公司研制和生产这类微生物快速检测设备，目前已在市场销售的有：基于检测微生物ATP原理技术，Celsis公司的RapiScreen系统、日立公司的Biomaytector系统、PALL公司的Pallchek系统；基于检测微生物生长产生CO2技术，如BioMerieux公司的BacT/ALERT系统；基于检测微生物阻抗值技术BioMerieux公司的Bactometer全自动微生物检测计数仪；基于荧光激发代谢物质瞬时微生物检测技术，如BioVigilant公司的IMD-A系统、PMS公司的BioLaz系统；基于流式细胞和荧光探针技术，美国Chemunex公司的Chem Scan RDI系统等。

中国快速微生物检测现状

那么，中国的快速微生物检测现状如何？新版GMP虽然明确规定，“尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况”但是，纵观新版GMP实施细则，内容基本与欧盟GMPs相似，然而在快速微生物检测方面只提出了要求，并没有对快速微生物检测方法做出明确规定，但微生物快速检测设备却并没有因此停下发展的脚步。

迄今，快速微生物检测方法在国外已广泛应用于药品研发和制药过程监控，作为药品质量把关的重要指标之一。然而，在我国，企业出于对传统方法的依赖，以及对快速微生物检测方法可行性的疑虑，国内应用案例还较少。因此，增强药企及药品监管部门对快速微生物检测的认识和信心尤为重要。

相对而言，IMD-A是制药领域应用比较广泛的一种设备。IMD-A作为一个崭新的概念性技术产品，也体现着未来医药产品生产过程监管的趋势。目前，IMD-A已经步入国内市场，国内一些企业在GMP认证改造中开始采用这套设备，如中国大冢、常州四药、上海包材所等，随着GMP管理理念和快速微生物检测逐渐被国内企业所接受，我们将可能和国际大的制药公司站在同一个起跑线上，将有机会在制药行业的核心技术领域获得自己的一席之地。我们国家的药政管理机构和有远见的企业家都应该把握住这样的机会，推广制药领域的新技术革命。

这是一个科技为王的时代。因此，占领技术理念制高点必将成为焦点，谁能占得先机，谁将引领行业发展。