肝素类药物领先溶栓市场

文/医药行业信息高级研究员蔡德山

抗血栓药物已成为抗心脑血管和血液系统疾病的宠儿，而勃林格殷格翰的达比加群酯和拜耳与强生合作拓展市场的利伐沙班的上市，填补了赛诺菲安万特的依诺肝素因专利到期而导致市场下滑。

需求带动抗凝溶栓市场

血栓是在遗传和环境因素相互作用下形成的，受家族史的影响、先天性抗凝机制缺陷和内皮细胞受损变性有关，产生血栓栓子后导致循环系统闭塞，具有反复发作性和发作部位变化的特点。动脉血管粥状硬化是血栓的主要诱因。抗凝溶栓药物是治疗血栓的重要药物，而血小板聚集抑制剂在血栓的防治中发挥了重要作用。静脉血栓主要引发肺栓塞。而动脉血栓将导致心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病的发生。

随着科学的发展和社会的进步，人民生活水平有了较大的提高。也使得血栓的发病率呈现出逐年攀升的态势，心肌梗塞和脑梗塞已是当前致死率、致残率最高的疾病。全球人口老龄化直接推动了抗凝溶栓药物市场的进程，在医学诊治水平提高，以及许多新药上市的推广应用下，使这一大类药物成为全球热门开发的领域之一。

据IMS Healath数据显示，2011年全球抗血栓用药市场销售额已达到了188亿美元，受氯吡格雷、肝素类药物专利到期临近的影响，全球抗血栓市场增长率仅为2.31%，略显出低调走势。

从全球2011年七大主要药品市场抗凝溶栓药物销售市场看，主要品种是依诺肝素、达比加群酯、达肝素钠、比伐卢定、阿替普酶、磺达肝素钠、低分子肝素钙、沙格雷酯、依替巴肽、小牛血去蛋白提取物等12个品种。在专利到期影响下依诺肝素、磺达肝素钠市场逐渐下滑；而达比加群酯、达肝素钠、比伐卢定处于增长态势。领先的12个品种的市场份额为69.34亿美元，扭转了上一年的下滑局面,同比上一年增长了0.44%。

我国抗凝溶栓药物品种

目前我国临床已使用抗凝溶栓类药物与国外基本上接轨，主要品种已有进口或实现了国产化。肝素系列化品种发展较快，而且低分子肝素有取代普通肝素的趋势。近年临床常用的有：达肝素钠(法安明)、依诺肝素钠(克赛)、低分子肝素钙(速避凝、那屈肝素钙)。正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素等, 这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作用少的优点，是有开发前途的品种。

近几年，国内医院抗血栓用药市场呈现出持续增长的态势。数据显示，在2005年－2010年的6年间，我国抗血栓药物医院购药金额已从22.17亿元增长到67.50亿元，年平均增长率为25%，五年市场规模增长了2倍。2011年我国抗血栓药物医院购药金额已达到了81.68亿元，同比上一年增长了21%。

抗凝血药肝素系列品种

抗血栓药物分为抗血小板凝集药物、抗凝血药物、溶栓酶类3种，其中抗凝溶栓药物是临床治疗中的急救药物，有着无法替代的作用。

自20世纪初，抗凝药经历了非口服肝素、口服华法林、低分子量肝素的发展历程，进入新世纪已发展到重组水蛭素、比伐卢定和阿加曲班等直接凝血酶抑制剂、磺达肝癸钠等选择性Xa因子抑制剂。但肝素类产品仍是市场中重要原料药物品种，也是下游产品低分子量肝素的原料。

近年来，随着肝素的广泛应用，推动了肝素类产品的发展和产品的更新换代。低分子肝素其分子量较小，口服给药易吸收，其半衰期较长，生物利用度高，抗血栓效果好，量效关系明确，具有较好的抗凝效果和纤溶作用。而抗血小板、诱发出血倾向性相对减弱；从而推动了肝素类药物的应用。目前，在临床使用中的主要抗凝血药物是低分子肝素钙、低分子肝素钠、依诺肝素钠、磺达肝素钠、那曲肝素钙、舍托肝素钠、亭扎肝素钠、瑞肝素钠等品种。

据统计，2011年全球肝素类领先药物依诺肝素、达肝素钠、磺达肝素钠、低分子肝素钙四大品牌销售总额为42.06亿美元，同比上一年下滑了17.22%，依诺肝素仍是这一类药物市场中的领军品种。

依诺肝素钠是法国罗纳普朗克公司开发的低分子肝素钠品种，1993年3月获得美国FDA批准上市，现已是赛诺菲安万特公司旗下的当家品种，依诺肝素在欧洲和美国市场上分别以Clexane和Lovenox品牌销售。

依诺肝素钠的有效成分是一种糖分子的天然衍生物，专利到期后，其仿制药纷纷上市，2010年7月，美国FDA批准了山德士与Momenta合作研发的首个仿制药版本的依诺肝素钠的上市，原研药的市场份额处于下滑态势。2011年全球七大药品市场中Lovenox / Clexane销售额为28亿美元，同比上一年下降了24.57%。

在肝素类药物的快速发展和激烈竞争下，2011年国际肝素药品市场上，辉瑞和Kissei公司的达肝素钠已成为居于第二位的品种，销售额达到了6.18亿美元，同比上一年增长了11.96%，超过了葛兰素史克的磺达肝素钠。

国内肝素类药物的发展

随着国内肝素类药物临床的需求和国内外医药市场的快速接轨，进口低分子肝素相继进入中国市场，品牌较多。低分子量肝素钠具有抗凝血酶Ⅲ依赖性、抗Xa因子活性，对体内、外血栓，动、静脉血栓的形成有抑制作用，能够刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物和纤溶酶原活化物。低分子量肝素钠主要包括低分子肝素钠注射液、依诺肝素钠注射液、达肝素钠注射液等。我国SFDA颁发的肝素原料药及制剂生产批文为180张。随着低分子肝素在心血管领域抗凝治疗广泛使用，低分子肝素已是市场中的主要品种。

我国批准注册了赛诺菲安万特、辉瑞、意大利阿尔法韦士曼制药、雅培的低分子肝素钠。国内主要生产厂家有江苏江山制药、杭州九源基因工程、齐鲁制药、江苏万邦生化等。

低分子量肝素钙是一种新型的抗凝血酶Ⅲ依赖性抗血栓形成药，其药理作用与普通肝素钠基本相似。国内主要产品有葛兰素史克的进口产品低分子肝素钙注射液（速碧林）、常山生化药业的低分子量肝素钙注射液、兆科药业的注射用低分子量肝素钙（立迈青）、天津红日药业的低分子量肝素钙注射液（博璞青）等。

随着全球经济的快速复苏，国际肝素类药物市场迅速扩容，从而对我国肝素原料药的需求十分强劲。尤其是2010年深圳海普瑞公司的上市，使人们的目光又一次聚焦于肝素类药物市场。

据中国海关统计数据显示，2011年我国肝素钠原料药出口105吨，贸易额为9.19亿美元，呈现理性回归态势。由于山德士伊诺肝素钠自2010年7月获得美国FDA上市批准，近两年对肝素原料药需求明显上升。其中，2011年我国对奥地利出口量同比大幅上涨92.67%，出口额同比增长58.63%。2011年，我国共有50家企业出口肝素及其盐。出口前五强企业依次为深圳市海普瑞药业、南京健友生物化学制药、烟台东诚生化、常州千红生化制药和浙江惠隆外贸公司，累计出口额所占比重高达81.19%，出口集中度依旧很高。

制剂方面，2011年，国内重点城市样本医院肝素系列用药金额为4.58亿元，同比上一年增长了14.21%。主要是低分子肝素钙、肝素钠、依诺肝素钠、低分子肝素钠。