纪要之六：中药国际化和品牌建立的黎明快要到来
嘉宾：孙鹤博士（天津天士力集团有限公司副总裁）
注：根据孙鹤博士在“2012中国医药企业家年会（天津）”的公开演讲纪要
纪要：贺平鸽、杜佐远
嘉宾精彩观点：
 中药国际品牌，也许是能够影响世界的最具中国原创意义的中国国家品牌。
中药国际化研究的新视角、新理念：临床研究是根本。不要把重点放在作用机理明确清楚这点上，也不要假设在中国使用多年就必然有效，一切以临床为出发。天士力十年磨一剑，就是把缺失补回来。中药临床的方案一定要体现中药的特殊性，不能按部就班地设计，要考虑中药特性！
丹滴2期临床数据证明：丹滴不依赖于血药浓度，它一定是改变了机体内部的某一种疾病的发病原理，是治本的，而传统药物如β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂等药效无法持久。因此这样的数据可以说服美国FDA和医生等。
丹滴3期不再是完全验证安全性和有效性的问题，它要验证的问题完全转换到另一个层次：对安全有效性的验证价值其实是不大的，这个不同于创新的化药，更在于验证：1）中药批次间差异虽然存在，但有多大差异；2）丹滴中的丹参、三七、冰片这三个成分各贡献多少，相对贡献值多高；3）组分之间对质量控制如何选定靶标化合物。
 “丹滴三期临床试验有多大的成功率”这个问题对化学药、生物药来说是正确的，但对于丹滴来说这个问题是摆在一边的，三期对丹滴已经更多的转换到了新的角度，更高的角度，解决中药作为多组分化合物在生产过程中如何更好的成为一个产品。3期报告是“confirmtive trial”，而不是“explosive”，即再一次验证。
生物药在某种意义上与中药类似，它也不是一个单体化合物，也是天然产物，只不过是个提纯的过程，但也没有100%的纯度，中药和其有类似性，无法100%纯度，所以容易被FDA接受。
讲座主要内容：
一、中药国际化品牌建立：长征三部曲
1、走出去：走出国门（体现创新精神）：探索、实践、开创、突破。
2、走进去：走进世界（实现技术升级）：中西医药融合，技术标准接轨，成为国际药品。
3、走上去：走上高端（达到临床一线）：医生、患者、医保机构接受并使用。
4、定位：以临床和技术为主线，体现产品与文化特征。临床：体现价值；技术：体现能力；产品：体现国力；文化：体现品牌。
5、认清我们的普遍差距：科研薄弱、生产工艺技术水平低；质量标准缺失，质量体系不健全；缺乏国际化临床研究组织管理经验；国际研发人才短缺。
5、五个阶段：
紧紧围绕“临床验证时根本”这一主线，参照市场推广需求，不断融入新课题，解决分支细节。

补（垫基）：临床和技术为主线，要有充分的临床研究，临床验证是根本，不要把重点放在作用机理明确清楚这点上，也不要假设在中国使用多年就必然有效，一切以临床为出发。中药要补一些，没有过硬的临床研究数据、没有化药的溶出速率测定、质量控制标准，批次统一性等工作都不行。天士力十年磨一剑，就是把上面的缺失补回来。
 探（熟悉）：要熟悉国外药政和思维习惯，医院、医生、百姓的接受程度，通过2期临床，摸索了一些经验，有了基本的道路。
 证（信心）：用2期的过程，证明中药的有效性（是关键），验证安全性相对来说不难，因为中国已经使用很久了。
 验（深知）：再验证，3期报告“confirmtive trial”，而不是“explosive”，即再一次验证。
 提（普益）。
二、复方丹参滴丸国际化临床试验的意义
证实中药的科学性：试验结果具有统计显著性和临床显著性，主要观察指标明确、次要观察指标支持，证据成链，安全有效，质量可控。
 证实了中药标准的高度：中药能够挑战心血管临床试验的“金标准”（平板试验），能够挑战极限。
探索了中药国际化的路径：创新了一种研究方法；突破了一些研究瓶颈；搭建了一个研究平台；建立了一条对话通道；锻炼了一支人才队伍。
四年前，历经潜心孕育，奋力一搏，始展翅高飞；四年的艰苦磨砺，每一天都深刻而永恒：造福了人民，引领了行业，荣耀了国家，也照亮了自己。
 四年后的蜕变，走向成熟，是重要转折，又是崭新的起点，意气风发、任重道远。
 公司层面：质量是品牌、创新是基础、管理是保证；
团队层面：对祖国医药的信心；负责、诚信、领导力；坚韧、独立、认真、愉快的人格；“大胆落笔、小心收拾”；学习、学习、再学习；沟通、沟通、再沟通、
二、复方丹参滴丸国际化经验
1、丹滴的国内外市场基础奠定了其不容置疑的安全性数据的实践基础：2011年含税销售额近20亿元。在俄国、南韩、蒙古、新加坡、越南、南非等26个国家与地区作为处方药与OTC合法销售。加拿大注册为有治疗作用的传统药。在美国、日本、欧盟及其他30个国家作为食物补充剂来销售。
2、丹滴申报美国FDA的第一阶段：1996-2005年，迈出第一步，找到距离和差距，明确方向。着力于提升产品质量标准、产业链建设，以及开展国内上市后临床研究。1996年入选国家推进中药国际化的产品品种。1997年作为首例复方中成药，获得FDA 的IND许可。1998年取得第一个IND.56，956，2005年从源头打造现代中药产业链，商洛丹参基地第一家通过国家GAP认证。
3、丹滴的现代化产业基础：十年一剑，天士力完成了现代中药GAP、cGEP、cGLP、cGMP和GSP全产业链的全面标准创新与技术提升。
4、丹滴申报美国FDA的第二阶段：
 2期过程：2006-2010年，国家临床试验，用于稳定型心绞痛二级发生的预防与治疗。2006年与FDA反复沟通，确定试验适应症：慢性稳定型心绞痛的临床治疗。2006年第二次取得FDA.IND70,359。2007年获得澳大利亚、新西兰的TGA申请批件，同时在全球开展多中心临床试验。2008年获得加拿大（治疗性）传统药上市批件。2010年总结2期临床试验，准备开启3期临床。
 2期临床结果优异获得FDA的SPA特许。美国15个临床中心，从南到北，不同的环境和地区，对医生进行培训和教育，使其了解中药和丹滴，通过18个月研究，II期临床（稳定型心绞痛的预防和治疗）完成。美国是个多种族的国家，其中白种人占76.7%，黑种人占12.3%，亚裔人3.6%，其他7.4%，对比丹滴2期临床受试者数据：白种人占71%，黑种人占11%，亚裔人4%，其他13%，双方基本一致，因此美国2期临床数据可以被全球所接受。例如，2期试验过程中，治疗4周药后2和12小时跑平板的相关性不好，但是8周后2和12小时平板相关性很好了。吃药4周后血药浓度有波动，它的疗效在2和12小时有差异，8周后血药浓度仍有波动，但是它的疗效在2和12小时没有差异，这个数据就可以给FDA解释：中药的特点即起效慢，但起效后作用持久，不依赖于血药浓度。而另一个数据也证明：丹滴不依赖于血药浓度，它一定是改变了机体内部的某一种疾病的发病原理，是治本的，而传统药物如β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂等药效无法持久。因此这样的数据可以说服美国FDA和医生等。
 II期临床数据为产品获得FDA认可提供了良好的依据，中药多靶点，综合疗效得到了充分数据的证明。且与FDA达成SPA协议，即在双方协议规定内把试验做完，FDA就不对天士力提新的要求，新的对质量、产品等要求，由此III期试验的结果可以预计到了。
 2期临床通过后对丹滴的促进作用。公司加大学术推广，中药是多组分多靶点，但都没有用临床试验证明过。中国化学药从来没有人敢用跑平板的试验来验证化学药的有效性，而公司用中药来跑平板而且是美国试验，让很多国内西医对中药有大的改观，包括西药心血管的大佬胡大一。
5、丹滴申报美国FDA的第三阶段：
 3期计划：III期在美国、日本、欧洲、加拿大、澳大利亚同步开展，试验结果可以被所有国家接受！由于2期的示范效应，3期病人入主会比2期容易（2期临床前期病人入主较为困难，后期顺利）。
 3期不再是完全验证安全性和有效性的问题，它要验证的问题完全转换到另一个层次：对安全有效性的验证价值其实是不大的，这个不同于创新的化药，更在于验证：1）中药批次间差异虽然存在，但有多大差异；2）丹滴中的丹参、三七、冰片这三个成分各贡献多少，相对贡献值多高；3）组分之间对质量控制如何选定靶标化合物。“丹滴三期临床试验有多大的成功率”这个问题对化学药、生物药来说是正确的，但对于丹滴来说这个问题是摆在一边的，三期对丹滴已经更多的转换到了新的角度，更高的角度，解决中药作为多组分化合物在生产过程中如何更好的成为一个产品。
6、中药国际化研究的新视角、新理念：天然药物不必追求有效成分明确，作用机理清楚，临床研究是根本。1）创新药物必定也必需是“高精尖”特殊产品的原则，包括创新中药。2）树立“产、学、研、管”平等、共享、合作的新时代精神。3）创立以临床经验为基础的特色新药研发新思路。4）开启多一些科学数据、少一些哲学理论的新理念。5）坚持化繁为简的新视角。
7、要与FDA沟通，将中药文化用西方能理解的方式传递出去。比如说丹滴的3个成分，天士力是这样向FDA解释的：丹参是有效成分，三七是辅佐，冰片使更快到达治疗部位（君臣佐使概念）。丹滴一直说是军药，这个就相当于武士，主要与疾病做斗争的军人。但是他打仗的时候，打的太英勇太紧张的时候会过火，这个时候希望一个女士帮帮忙，阻挡一下他。就是丹滴过于兴奋的时候，以三七来阻挡一下。就是剂量过于大的时候，三七主要起到这样的功能。最后还希望有一个像白龙马一样的作用，就是能够尽快到达治疗部分，这个起作用的成份是冰片。美国男人叫Dan的名字很多，女人叫Sandy的也很多，这样几句话老美就记住了。
8、丹滴与传统药物治疗作用比较。美国1977年批准最后一个治疗心绞痛的产品后，近30-40年来没有批准新产品，因此市场对心绞痛药品需求极大。冠心病同时伴有心绞痛的死亡率是单纯冠心病而没有心绞痛死亡率的一倍。传统药物作用机理要么减少心肌需氧量要么提高心肌供氧量：β受体阻滞剂，1965年第一个上市，唯一能变的就是减少心肌需氧量，减缓心率，但可能造成心率过缓；钙通道阻滞剂提高心脏的供氧条件，就是扩张血管，提高供氧量。而丹滴除了有β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的作用机理外，还提供了第三条途径，提高每一个氧分子代谢所产生的能量，当病人出现血液供氧不足情况下，代谢率提高，心肌不会感觉到饥饿，因此缓解心绞痛，这样的解释FDA也更容易理解。丹滴可以与其他药物联合使用或者单用治疗心绞痛。
9、生物药在某种意义上与中药类似。生物药在某种意义上与中药类似，它也不是一个单体化合物，也是天然产物，只不过是个提纯的过程，没有100%的纯度，中药和其有类似性，无法100%纯度，所以容易被FDA接受。
10、中药如何做到质量控制？丹滴试验时，做了很多内功，把各国的法规梳理了一遍，做了详细的对比，提供可行性，内部在药效学和标准建立一套规定。丹滴完全是现代工艺的产业化，质量过程控制和西药的生产过程在很多情况下没有大的差异，只是原料来源不同。提个想法：中药质控一定与临床结合起来，比如临床能证明75mg与150mg同样安全有效，那是否一定生产一个产品在75mg+/-5%的范围呢？这样就可以考虑中药质控是与临床相关的，产品的目的就是安全有效，然后决定治疗可控。如果这样想，就可以解决一定要把质量窗口做的很小的问题！化学药是个新物质，新批的时候做了3期临床，但仍不够，需要再验证。而中药不需要按化学药的角度考虑。
13、中药的另一弱势是：中药很少做过与西药的相互作用的试验，要补充，而且要考虑国家种族等问题。
14、中国研究数据的全球可接受性。中药临床的方案一定要体现中药的特殊性，不能按部就班地设计，要考虑中药特性！丹滴在国内临床试验过程中，通过大量的数值模型，来验证、探索试验方法和过程，FDA也因此才会接受丹滴在中国已经取得的临床数据。
二、建立现代中药国际化产学研联盟，形成推进中药国际化的产品梯队
天士力已经牵头组建“现代中药国际化产学研联盟”，没有一批产品出口到国际，只靠一个产品，无法树立中国医药国际品牌。中药如果未来走向国际，希望能发挥中药差异于化药的优势，解决新的问题！！
 开发以需要为导向的国际化大品种；
 培育大型中医药行业联合体；
 成为更多品种走向国际化的转化平台；
 成为国际高级人才的培养基地；
 突破影响中药国际化的某些关键技术和瓶颈；
 筛选6个具有代表性的优秀中成药品种进行国际开发，带动更多后续品种国际化。
 以复方丹参滴丸的国际申报为引领，带动联盟的职能建设，形成强大的联合推动力；
 组织优势企业，筛选优秀品种，建立国际申报产品梯队；
 协助提升备选产品的技术创新和产品升级。
孙鹤博士简介
孙鹤博士，男，美藉华人。教授、博士生导师。美国康涅狄格大学博士。药物研发与管理专家。临床药理学和生物药学专家。原任美国食品药品监督管理总局计量临床药理学首席科学家和最高级别评审官之一、美国联邦亚裔执行官联席会成员。现任天津大学药学院教授兼系主任，天津天士力集团副总裁，天士力北美药业有限公司总经理，美国SUNTECH 研究院副院长。兼职美国国家卫生研究院（NIH）特邀科学家，美国阿拉巴马州立大学、中国北京大学医药经济研究中心、中国医学科学院暨协和医科大学、上海复旦大学医学院特聘教授等职。

http://s11/mw690/6bd3f12fxcc1589d42efa&690

http://s2/mw690/6bd3f12fxcc158b59d421&690