济南军区总医院-外科-主治医师 刘江

摘 要

骨肉瘤是常见的原发恶性骨肿瘤，严重危害青少年的身体健康。通过规范的化疗和手术，很多患者可达到痊愈，但不当的诊疗过程可能造成严重的不良后果。中国医师协会骨科医师分会骨肿瘤专业委员会依据循证医学方法制定了《骨肉瘤临床循证诊疗指南》，就诊断流程、化疗、不同部位的手术方式和挽救性治疗等临床问题进行总结，依据文献证据等级给出相应的推荐等级。旨在为骨肿瘤医师的临床诊疗提供最佳的、有效的意见参考，从而使患者达到最佳的治疗效果。本指南仅为学术性指导意见，具体实施时必须依据患者的个体医疗情况而定。

1 方法学

证据推荐等级方法采用GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 方法，内容见表1。

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2 骨肉瘤概述

2.1 临床特点

骨肉瘤是儿童及年轻患者最常见的原发恶性肿瘤。中位发病年龄为20岁。65岁以上的骨肉瘤患者常继发于Paget病。

骨肉瘤主要有髓内、表面、骨外三种亚型。髓内高级别骨肉瘤是经典病理类型，占全部骨肉瘤的80%。骨肉瘤是一种梭形细胞肿瘤，肿瘤细胞可产生骨样基质或不成熟骨。最常见的病变部位为生长活跃的股骨远端、胫骨近端的干骺端。低级别髓内骨肉瘤占全部骨肉瘤的2%，发病部位与经典骨肉瘤类似。皮质旁和骨膜骨肉瘤发生于皮质旁或皮质表面。皮质旁骨肉瘤为低度恶性，约占全部骨肉瘤的5%。最常见的部位为股骨远端后方，肿瘤很少发生转移。24%~43%的低级别骨旁骨肉瘤可能转变为高级别肉瘤。骨膜骨肉瘤为中度恶性肿瘤，好发于股骨及胫骨。高级别表面型骨肉瘤十分罕见，占骨表面骨肉瘤的10%。

疼痛和肿胀是骨肉瘤早期最常见的症状。疼痛最初多为间断性，常与生长痛混淆，而导致确诊较晚。骨肉瘤可通过血行播散，最常见的转移部位为肺。

以TP53基因突变为特征的Li-Fraumeni综合征患者继发骨肉瘤的风险较高。对有视网膜母细胞瘤病史的患者，骨肉瘤是常见继发恶性肿瘤，这类患者的特征是视网膜母细胞瘤基因RB1突变。骨肉瘤患病风险的增高还与其他一系列遗传倾向综合征相关。骨肉瘤是最常见的放射诱导的骨起源恶性肿瘤。

多药方案的新辅助化疗和其他辅助治疗措施使骨肉瘤患者预后得到了改善。通过目前的综合治疗，接近2/3的骨肉瘤患者能够治愈，保肢率达到90%~95%。

2.2 预后因素

肿瘤部位及大小、年龄、出现转移、转移灶部位、化疗效果、手术类型、外科边界是肢体及躯干骨肉瘤的主要预后因素。应用COSS方案治疗的1702例躯干或肢体骨肉瘤患者的随访研究表明，年龄、部位、转移是影响预后的因素。在肢体骨肉瘤中，就诊时肿瘤体积大小、有无转移对预后有显著影响。在多因素分析中，除年龄外其他因素均为影响预后的因素，其中手术切除边界以及化疗反应是关键的预后因素。最近的一项有关4838例骨肉瘤患者新辅助化疗荟萃分析表明，女性患者接受化疗后的肿瘤坏死率较高，总体生存率较高，儿童患者较青少年及成年患者疗效更好。在最近的一项联合3个欧洲骨肉瘤协作组的随机对照研究中，术前化疗疗效较好，肿瘤累及部位位于肢体远端（膝关节、肘关节、踝关节周围）、女性患者的预后较好。此外，高BMI患者预后较差。

在出现转移的骨肉瘤患者中，转移灶数目以及是否可以彻底切除是影响预后的因素。对于肺部有一个或少量可切除病灶的患者，其预后与无转移的患者接近。

ALP、LDH水平升高为影响骨肉瘤的预后因素。在一项包括1421例肢体骨肉瘤患者的研究中，Bacci等报道了有转移的患者LDH水平较无转移患者高（36.6%18.8%, P<0.0001)。五年无病生存率亦与LDH水平相关（LDH升高者为39.5%，LDH正常者为60%）。在一项包含789例肢体骨肉瘤患者的回顾性研究中，Bacci等报道了ALP水平对于无事件生存率有显著影响。对于ALP水平升高4倍以上的患者5年无事件生存率为24%，而ALP低于此水平的患者5年无事件生存率为46%（P<0.001）。但在多因素分析中，血清LDH及ALP水平并未表现出显著性。

2.3 辅助检查

对于原发灶应进行影像学检查（MRI和CT）、胸部检查、PET-CT扫描和（或）骨扫描。对于可疑转移灶应进行CT或MRI检查。骨肉瘤在X线片上可表现为皮质破坏以及不规则的反应性成骨。骨扫描可发现原发及骨转移灶。MRI可清晰地显示肿瘤在骨和软组织内的边界，以及周边组织受累情况，并可发现跳跃灶，有利于制定手术计划。此外，ALP及LDH在骨肉瘤患者常有升高。与无转移的患者相比，有转移的患者LDH水平明显较高。

3 诊疗规程

3.1诊断

骨肉瘤患者除病史和体格检查外，应完善病变部位的MRI、CT及胸片、胸部CT检查，同时还应进行PET和（或）骨扫描检查；如发现转移灶，则对转移灶行MRI或CT检查；另外，LDH和ALP水平也是常规检查。切开活检和穿刺活检（粗针或针吸）是骨与软组肿瘤诊断中的两种方法。切开活检是最准确的方法，因为它可以提供较多的标本来进行免疫组化或细胞遗传学检查。但是，切开活检需要在手术室进行全身麻醉或区域麻醉。穿刺活检可以在局部麻醉下进行，需要或不需要镇静。当获得标本充分时，穿刺活检可作为切开活检的另一种选择，诊断准确率为88%~96%。随着影像学技术的发展，影像学定位下的穿刺活检越来越多地在诊断原发和继发骨肿瘤中得到应用。活检应该在患者将会接受进一步治疗的中心进行。在活检时，应妥善固定病变骨，采取适当的措施防止病理骨折的发生。活检的实施对于保肢手术非常重要，如果活检不当将会影响患者的预后。如果活检瘢痕在肿瘤切除时没有整块切除，切开活检和穿刺活检有导致肿瘤局部复发的可能，这与活检道的肿瘤播散有关。穿刺活检的肿瘤播散风险低。然而，穿刺活检和切开活检的原则是一样的。在计划活检路径时，应保证活检带在计划切除的范围内，使得手术时其切除范围可与原发肿瘤达到同样的广泛边缘。（1B级）

3.2 治疗

对于低级别骨肉瘤（包括髓内型和表面型），可直接广泛切除（1B级）；对于骨膜骨肉瘤，可先考虑化疗，再行广泛切除。（2B级）

对于高级别骨肉瘤（包括髓内型和表面型），均建议先行术前化疗（1A级），化疗后通过胸片、局部X线片、PET或骨扫描等进行重新评估及再分期。对于可切除的肿瘤，应予广泛切除。当切缘阴性、化疗反应良好时，则继续化疗；而化疗反应差时，可考虑更改化疗方案。当切缘阳性、化疗反应良好时，则继续化疗，同时考虑其他局部治疗（手术、放疗等）；而化疗反应差时，可考虑更改化疗方案，同时考虑其他局部治疗（手术、放疗等）。当肿瘤无法切除，则仅考虑放、化疗。治疗后对患者持续监测。（1B级）

对于就诊时已有转移的患者，若肺部或其他内脏的转移灶可以切除，则建议切除转移灶，并辅以化疗，同时按前述原则治疗原发病灶。当转移灶无法切除时，可行放、化疗，同时重新评估原发病灶，选择合适的局部控制手段。治疗后对患者持续监测。（1B级）

3.3 随访和监测

随访监测在第1、2年应每3个月1次，第3年每4个月1次，第4、5年每半年1次，此后每年1次。每次均应完善影像学及实验室检查（1B级）。每次随访应重新评估患者功能。如发现复发，则应行化疗，如可能则考虑手术切除。治疗反应良好则继续监测，当再次复发或疾病进展，如有可能则考虑手术切除，或参与相关临床试验性治疗，也可考虑153钐-EDTMP治疗或姑息性放疗，同时给予支持治疗。（2B级）

4 治疗方法

4.1 外科治疗

手术（截肢或保肢）仍是骨肉瘤治疗的主要方式。对于无转移的高级别骨肉瘤，研究表明截肢术与保肢手术在复发率以及生存率上无显著差异，而保肢手术往往能带来更好的功能。在新辅助化疗反应较好的高级别骨肉瘤患者，如果能达到广泛的外科边界，应首选保肢治疗。当保肢治疗无法达到满意的外科边界时应进行截肢治疗。（1B级）

4.2 化疗

在手术基础上联合辅助化疗和新辅助化疗可明显改善非转移性骨肉瘤患者的预后（1A级）。早期临床试验使用多药联合方案，包括以下药物中至少三种：多柔比星、顺铂、博来霉素、环磷酰胺或异环磷酰胺、放线菌素D和大剂量甲氨蝶呤。此后的临床试验证实，包括顺铂、多柔比星的短期、密集化疗方案（含或不含大剂量甲氨蝶呤和异环磷酰胺）可获得非常好的远期结果，与多药联合方案效果大致相同。

在欧洲骨肉瘤协作组实施的随机临床试验中，对于可手术切除的、非转移性骨肉瘤患者，多柔比星和顺铂的联合用药方案比多药联合方案耐受性更好，生存率无差别。前者的3年和5年总生存期（overall survival, OS）分别为65%和55%，5年无进展生存率（progerssion free survival, PFS）为44%。在INT-0133试验中，针对非转移性可切除的骨肉瘤患者，研究者对比三药联合方案（顺铂，多柔比星，甲氨蝶呤）和四药联合方案（顺铂，多柔比星，甲氨蝶呤，异环磷酰胺），6年无事件生存率（event-free survival, EFS）和OS二者无差别，分别为63%64%，以及74%70%。

为了减轻远期的心脏毒性和耳毒性，针对非转移性骨肉瘤患者，研究者设计了不包括多柔比星和顺铂的方案。在期临床试验中，对于非转移性肢体骨肉瘤患者，联合使用顺铂、异环磷酰胺、表柔比星疗效较好，且耐受性良好。中位随访64个月，5年DFS和OS分别为41.9%和48.2%。在另一个多中心随机试验中（SFOP-OS94），联合使用异环磷酰胺和依托泊苷与联用大剂量甲氨蝶呤和多柔比星的方案相比，可获得较高的组织学反应率（56%39%）。但两组病例5年OS相似，5年EFS无显著差别。

无论何种方案的化疗，在新辅助化疗后好的组织病理学反应率（坏死率是否大于90%）是判断预后的重要因素。Rizzoli Institue进行了一项包括881例患者的非转移性肢体骨肉瘤的新辅助化疗研究，Bacci等发现5年DFS和OS与化疗的组织学坏死率相关。在反应好和反应差的患者中，5年DFS和OS分别为67.9%51.3%（P<0.0001），以及78.4%63.7%（P<0.0001）。儿童癌症组的报告也确认了上述发现：反应好者，8年术后EFS和OS分别为81%和87%；反应差者，8年EFS和OS分别为46%和52%。

有研究评估了化疗中加用米伐木肽（muramyl tripeptide phosphatidyl ethanolamine, MTP- PE）的效果。在非转移、可切除的患者中，加用MTP-PE后6年OS显著提高（由70%升至78%），EFS有改善趋势，但是在转移性疾病中，对生存的改善并不显著。

4.2.1 一线治疗（初始/新辅助/辅助治疗或转移）： 顺铂联合阿霉素；MAP（大剂量甲氨蝶呤、顺铂、阿霉素）；阿霉素、顺铂、异环磷酰胺，联合大剂量甲氨蝶呤；异环磷酰胺、顺铂、表阿霉素。

4.2.2 二线治疗（复发/难治或转移）： 多西紫杉醇和吉西他滨；环磷酰胺、足叶乙甙；环磷酰胺、拓扑替康；吉西他滨；异环磷酰胺、足叶乙甙；异环磷酰胺、卡铂、足叶乙甙；大剂量甲氨蝶呤、足叶乙甙、异环磷酰胺；153Sm-EDTMP用于难治或复发的超二线治疗；索拉菲尼。

4.3 无转移骨肉瘤

指南推荐对低级别骨肉瘤（包括髓内型和表面型）及骨膜骨肉瘤首选广泛切除（1B级）。骨膜骨肉瘤患者可考虑进行术前化疗（2B级）。尽管新辅助化疗及辅助化疗已被应用于骨膜骨肉瘤，但实际上并没有证据支持其与单纯广泛切除相比能改善预后。欧洲骨骼肌肉肿瘤学会（European Musculoskeletal Oncology Society）发表了一篇119例骨膜骨肉瘤患者的研究，大部分患者接受新辅助化疗，但并未改善预后。最近，Cesari等报道了类似发现：辅助化疗 手术和仅接受手术的患者相比较，十年整体生存率分别为86%及83%（P=0.73）。对高级别无转移骨肉瘤患者而言，长期随访显示，无瘤生存率和整体生存率显著得益于辅助化疗。

低级别（包括髓内型和表面型）和骨膜骨肉瘤接受广泛切除后，病理检测发现高级别骨肉瘤成分，本指南推荐进行术后化疗（2B级）。

对高级别骨肉瘤更倾向于进行广泛切除手术前的化疗（1A级）。部分年龄较大的患者可能受益于即刻手术。广泛切除手术后，肿瘤对术前化疗组织学反应有效（残余存活肿瘤小于10%）的患者应当继续接受数个疗程相同方案的化疗。术后组织学反应不佳（残余存活肿瘤大于或等于10%）的患者可考虑行不同方案化疗，然而通过改变化疗方案来改善这部分患者预后的尝试并不成功。欧洲与美洲骨肉瘤研究组（EURAMOS）正进行一项随机试验，根据研究可切除肿瘤对术前化疗的组织学反应来制定治疗策略。如果术前化疗后肿瘤仍不可切除，推荐进行放疗或化疗。对部分不可切除或无法完整切除的骨肉瘤患者，光子/质子联合放疗及质子束放疗对局部病灶控制显示有效（1B级）。

4.4 就诊时即存在转移病灶

10%~20%患者初次诊断时即发现有转移。对于这部分患者，转移灶的数量、所有临床可及病灶是否可行完整外科切除是独立预后因素。在肺转移患者中，单侧转移、肺部结节数量较少与预后良好相关。只有1~2处转移灶的患者2年无瘤生存率显著高于3处及以上转移灶者（分别为78%、28%）。

对无转移的高级别骨肉瘤患者，化疗显著改善预后，但对于就诊时即存在转移者则差很多。对一组病例采用顺铂 柔红霉素 大剂量甲氨蝶呤 异环磷酰胺方案，57例就诊时即存在转移者2年无病生存率和整体生存率分别为21%和55%，而就诊时无转移者分别为75%和94%。

在就诊时即存在转移的接受联合治疗的骨肉瘤患者中，通过化疗和外科治疗后切除转移灶的患者的长期生存率高于无法切除转移灶者（分别为48%和5%）。积极化疗联合外科切除原发灶和转移灶可改善四肢原发骨肉瘤肺转移患者的预后。

对就诊时即存在的可切除转移灶（包括肺、腹腔脏器或骨），本指南推荐术前化疗继以广泛切除原发肿瘤；化疗和手术切除转移灶可以作为转移性病变的治疗手段。不可切除性转移灶应当行化疗和（或）放疗，继以对原发肿瘤进行再评估。（1B级）

4.5 复发和难治性病变

无转移骨肉瘤患者中约30%、诊断时即存在转移者中约80%会复发。单一转移灶、初次复发时间、初次复发时病变可完整切除是最重要的预后因素，而无法耐受手术、二次以上复发者预后不佳。原发无转移骨肉瘤患者中，发生肺转移的间隔时间越长，生存状况明显更佳。COSS试验通过大宗随机队列研究，报道了多次复发患者的预后与其外科切除情况相关。

一些临床试验评估了依托泊苷联合环磷酰胺或异环磷酰胺的疗效。法国儿童肿瘤学会（French Society of Pediatric Oncology）的一项期临床试验表明异环磷酰胺联合依托泊苷在复发性或难治性骨肉瘤患者中取得了48%的应答率。另一项期临床试验中，环磷酰胺联合依托泊苷在复发性高危型骨肉瘤患者中获得了19%应答率、35%疾病稳定率。四个月后无进展生存率为42%。吉西他滨单药或联合方案，如多西他赛联合吉西他滨、环磷酰胺联合托泊替康、异环磷酰胺 卡铂 依托泊苷等，在复发或难治性骨肉瘤患者中均有效。

二氯化镭-223（223RaCl2）是一类亲骨性放射性治疗物，目前正处于转移或复发骨肉瘤治疗的初期评估阶段。该药物在美国已被批准用于去势难治性前列腺癌骨转移的治疗。钐-153乙烯二胺四亚甲基膦酸（153Sm-EDTMP）是另一类亲骨性放射性治疗物，已于局部复发或转移性骨肉瘤及骨转移癌患者中行评估。Andersen等报道了153Sm-EDTMP联合外周血造血干细胞治疗的副作用较小，对骨肉瘤局部复发或远处转移患者的疼痛缓解有效。另一项试验表明153Sm-EDTMP对高危型骨肉瘤患者有效。

针对一系列分子途径的靶向治疗手段，包括mTOR、SRC激酶家族、血管内皮生长因子受体（VEGFR）等正位于临床试验验证阶段，以期改善复发性和难治性骨肉瘤患者的预后。意大利软组织肉瘤联合组进行的一项期临床试验中（n=30），在复发或无法切除的高级别骨肉瘤患者经标准多方案联合治疗失败后，索拉非尼（VEGFR抑制剂）表现出有效性。四个月无进展生存率为46%，中位无进展生存时间和中位整体生存时间分别为4个月和7个月，临床受益率（定义为6个月无进展）为29%，部分缓解率和疾病稳定率分别为8%和34%，17%的患者可耐受治疗6个月以上。

大剂量化疗/干细胞移植（HDT/SCT）在局部进展、转移及复发骨肉瘤患者中的安全性和有效性已经有一些初步结论。在意大利肉瘤协作组的研究中，对手术后化疗敏感病例，采用卡铂联合依托泊苷化疗后进行干细胞治疗。移植相关死亡率为3.1%，3年整体生存率和无瘤生存率分别为20%和12%。该方法在高危型患者中的有效性尚待前瞻性随机试验进一步证实。

复发或难治性骨肉瘤的治疗策略尚待优化。一旦复发，患者应接受二线化疗方案和（或）手术切除。根据近期期临床试验结果，本指南认为索拉非尼可作为复发患者的全身性治疗方案。（1B级）