很多人可能对“OTC”（over-the-counter) 这个名称很熟悉，这指的是一类不需要医生处方的普通药品，例如解热止痛片等。但很快我们可能就会对“OTS”（Off-the-Shelf）这个名词也会逐步熟悉起来。

在商品交易上“OTS”指的是在货架上有存货，可以现取现卖的货物。在药物买卖上，凡是药房里有现存，不用等待的药品，也都可以看作是“OTS”。但是这一次大家在讨论的“OTS”并非一般的片剂和针剂，是一种“活的药物”：免疫细胞。

要能够像从“货架”上那样方便地购买治疗性T细胞，那该多好。但到不久前为止，这只能是一种美好的想法。为什么治疗性免疫细胞不能像不同药物那样很方便地OTS买卖呢？这里有两个主要原因。

第一个是问题是产品的保存问题。免疫细胞的保存和运输是一个大问题。到目前为止，经过激活的免疫细胞大都是在实验室里进行激活放大后以新鲜细胞的形式回输到患者体内。即使像Provenge这样一种在Dendron公司实验室集中处理的疫苗，也是处理完就必须马上将细胞寄送给患者使用。这种情况下，要想把细胞产品像一般药品一样存放在“货架上”一段时间再卖，是几乎不可能的。 

第二问题是免疫细胞的“通用性”问题。我们知道“免疫治疗”一直被称作是一种“个体化治疗”。这是因为我们每个人的免疫细胞都有一种被称为 HLA（Human Leucocyte Antigen，人类白细胞抗原) 的蛋白来为T细胞等提供敌方信息。虽然人类共享一种HLA蛋白，但是每个人的HLA在细节上都有所不同，这就好像是我们每个人有一个独特的“免疫指纹”一样。如果我们把一个人的免疫细胞注射到另一个人的体内，如果移植进去的T细胞和被注射者的HLA不能相容，那么就会发生一种严重的免疫反应，这种反应被称为是“植物抗宿主病”（GVHD，这里的“植物”不是指树木花草，而是“移植物”的意思。） 。这个原理和我们知道的器官移植发生的排斥是类似的原理，但是不同的表现。 GVHD的表现为包括从皮肤到器官的不同层度的损害。因此要避免这种情况发生，最好的方法就是使用患者自身的免疫细胞（这类细胞被称为 Autolougous 细胞）而不是采用HLA不完全相容或甚至不相容的免疫细胞（这类细胞被称为 Allogeniec 细胞）进行免疫治疗。 

要让免疫细胞达到“通用”，就必须要运用基因手段把一些引起GVHD的蛋白敲掉。其中最重要的一个就是T细胞受体 （TCR）。 一种可以用来特异性地敲除T细胞的方法叫做“TALEN”。 TALEN和我们上次介绍的CRISPR一样，也是基因编辑的“神器”之一。 TALEN是一种融合蛋白。　其中被称为是“TAL　Effector”　的蛋白来源于一种叫做“黄单胞菌”的细菌。这种蛋白具有一个DNA结合部位。经过序列修改后，这种蛋白就可以和任一指定的DNA部位相结合。在这种情况下，如果我们再给它融合一个通用性的DNA内切酶，那么就可以随心所欲地切断任何基因，例如这里的T细胞受体。　

如果我们把T细胞表面的受体敲除了，这种T细胞就不再会对宿主产生免疫反应，这样可以在不同人身上使用。但在同时，失去表面受体的T细胞，也就人失去一双眼一样，失去了识别敌人的能力。 这样的T细胞还有什么用呢？这时候，前来救驾的就是最新的CAR-T或TCR-T技术了。运用这类技术，研究人员可以在T细胞表面重新安装上一个特异性的受体。这些受体就是T细胞的一双新眼，让T细胞可以重新识别和进攻我们指定的敌人。 

经过这样双重改造的T细胞就具有和一般药物一样的“通用性”。同时，经过改造的通用性的T细胞也可以在低温下长期保存。这就达到了让患者“随买随卖”的要求。一个非常“个体化”的产品就这样被改造成了“Off-the-Shelf”的药物。

很多人都认为世界上第一个癌症疫苗 Provenge 的研发公司 DendreOn之所以最终破产，和它高成本的“个体化生产”方式有密切的关系。而现在有了这种“Off-the-Shelf”产品，细胞免疫治疗就可能真正进入大工业生产阶段。而随着工业化生产，细胞免疫治疗的费用也会大大降低。

位于美国新泽西州的原Dendreon 公司的生产基地现在已经成为诺华公司生产 CAR-T 细胞的基地。如果你有机会到那里看看，就会感受到科学技术发展“后浪赶前浪”的速度。

注： 此文发表于《医药经济报》， 发表时编辑曾做部分改动。