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三、对糖尿病分型的认识，是动态进化的过程

分型本身就是糖尿病诊断的一部分。糖尿病分型，应同时满足“穷尽”和“互斥”两个基本原则。糖尿病的病因和病理生理机制是糖尿病分型重要而可靠的旁证；（注：至关重要，但难以做到）这允许将糖尿病依据胰岛素绝对和相对缺乏程度、遗传和环境暴露程度、免疫反应参与程度等不同维度细分为以“高血糖”为基本特征的一系列疾病谱，而非单一疾病；然而知易行难。

自糖尿病发现以来，其分型的标准和方法随着相关技术的更新和对糖尿病异质性认识的加深而不断进步和完善。最早依据胰岛素治疗反应的临床表现区分为2种类型。随着胰岛素定量测定技术的运用，科学家们定量认识到胰岛素抵抗和胰岛素缺乏是两个互相联系、互相依赖、相互交叉的两组病理生理改变，从而导致两种类型在治疗手段上的显著差别，且随后被采纳为糖尿病分型的主要标准。1980年以后，基于对遗传学和免疫分析技术的飞速发展，部分被“混淆”或长期视而不见的类型，例如单基因糖尿病以及自身免疫性糖尿病，可根据相关表征从患病人群中甄别出来，并实现更有针对性地个体化治疗，是糖尿病领域中在精准医学时代的一个重要里程碑。然而，同一患者在疾病自然病程的不同阶段，其疾病分型也可能出现过渡变迁和转移。（注：前文多有提到进行性疾病不同阶段其病性很可能不同）。因此，当前诊断分型标准并不是非黑即白，而是多维度变量同时考量。

1.尝试追溯病因进行分类：糖尿病分型肇始于对胰岛素的治疗反应，进而回溯可能的病因。发展到现在，现行方法主要是尝试从病因学上阐明区分不同类型糖尿病，并归纳确定其相应的发病特点、临床表现以及推荐诊疗方案等。在诊断时识别具有不同风险特征和疾病病因的亚型可以为精准诊治开辟途径，并使临床资源能够集中在最有可能发生糖尿病并发症的患者身上，改善患者健康状态，降低医疗成本和全社会开支。

迄今为止，临床上应用最广的是1997年美国糖尿病协会和1999年世界卫生组织推荐的四分法分型，基于病因将糖尿病分成T1DM、T2DM、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。在2019年，随着相关证据的不断丰富和积累，世界卫生组织在原来的基础上更新，建议糖尿病分型采用六分法，增添了“未分类糖尿病”以及将成人隐匿性自身免疫糖尿病和酮症倾向T2DM归类为“混合型糖尿病”。然而，在临床实践中，各分型之间不能同时满足“穷尽”和“互斥”的原则，仍存在部分重叠现象，尤其是妊娠糖尿病与其他类型的交叉重叠，且同一类型糖尿病亚组分型中，原发病因及其病理生理学机制仍存在较大的异质性，缺乏可操作性的规范临床路径，不利于实现精准治疗。因此，同期刊出的《糖尿病分型诊断中国专家共识》从原发病因的认识出发，建议取消“特殊类型糖尿病”这一名称，并将其细分为“单基因糖尿病”和“继发性糖尿病”，将妊娠高血糖划分，保留“妊娠期糖尿病”的独立分型，取消孕前糖尿病和妊娠显性糖尿病这两个亚组类型且将其划分到相应病因类型中。

该共识特别强调了追溯原发病因并据此制定治疗方案的重要性，同时立足于当前已较成熟的技术手段（包括糖尿病自身免疫标志物、胰岛细胞功能以及基因检测），建立一套规范的糖尿病分型诊断流程，在一定程度上有助于有资质和条件开展相应检查的医院的临床医师实现更便捷和更精细的分型诊断，降低临床上误诊误治的风险。归纳总结，实际变量和诊断路径可以简化为如下3步，第一步依据血糖水平确定以糖尿病诊断（疾病诊断），第二步依据胰岛自身抗体和（或）遗传学监测，以明确病因（病因诊断），第三步依据C肽水平以对胰岛β细胞功能进行定量评价（胰岛功能诊断）。在此基础上，未来可能还会有病理生理学诊断和预后判断。

2.基于病理生理机制和可能预后进行分类：糖尿病的异质性不仅表现在病因学上的不同，在同一个人，不同的发病阶段，其内在的病理生理过程也在发生变化。基于病因学的分类严格意义上是从“横向角度”上划分疾病，而基于病理生理学机制的分类有助于我们从“纵向角度”加深对异质性的理解，并进一步协助诊疗。

在21世纪初，伴随着对糖代谢和能量代谢途径认识的不断深入，科学家们提出高血糖症的“三重奏”发病机制（胰岛β细胞功能受损、肝糖输出增加、外周组织对葡萄糖摄取的减少）；随后发现其他组织器官也参与糖代谢紊乱，包括脂肪组织对葡萄糖摄取和调节脂质代谢、肠促胰岛素效应减弱、基础胰高血糖素水平升高、肾脏对葡萄糖的重吸收和大脑神经递质功能紊乱均参与了高血糖的发生和进展过程，被统称为高血糖病理生理机制的“八重奏”，并据此开展了多联药物治疗模式的篇章。

近年来，在有关新型降糖药物的大样本量、长周期的随访研究中均发现其独立于血糖的心肾结局获益，引发了各国科学家对糖尿病分类的再思考。以纠正糖代谢为中心的诊疗策略和理论体系，既不能独立判断病因，也缺少充分的病理生理学信息，更不能给予临床指导和预后判断；渐次被血糖联合其他变量进行诊断、以改善长期预后为目的的治疗思路替代。有科学家曾提出以β细胞为中心的分类体系，（注：曾有过此类方向的关注），并由此归纳出11种引起高血糖的途径；但同样是既不能预测将来风险，也不能告知当下治疗策略；更在临床实际工作中没有足够可靠的工具进行诊疗。

与单基因糖尿病不同的是，T1DM和T2DM的分型诊断更复杂。这是最普遍的两个类型，受多基因和多因素的影响，两种类型包括其亚组均有不同的病因和不同的治疗要求。2017年科学家们曾提出“调色板”理论，通过整合生理测量指标、遗传贡献和多组学表型，分析不同病理生理途径对糖尿病发生发展的相对贡献，并绘制糖尿病综合图谱，进而更好地指导精准医学干预治疗。然而该模型由于其复杂性，难以在临床实践上应用。随后Ahlqvist等提出基于临床易获得指标的疾病分类策略。基于临床指标的疾病分类策略有以起病年龄划分的分类和以空腹血糖/餐后血糖划分的日本分类，

而讨论最为热烈的当属2018年发表的ANDIS研究。该研究纳入新诊断或病程1年以内的成年患者，基于6种糖尿病临床特征，采用大数据驱动的研究模式将碎片化的临床数据迭代计算和分类，最终确定出5种糖尿病亚组，包括严重胰岛素缺乏型糖尿病、严重胰岛素抵抗型糖尿病、轻度年龄相关性糖尿病、轻度肥胖相关糖尿病和严重自身免疫性糖尿病。不同的亚型存在明显的临床特征差异和不同的并发症风险，且该分型方法在不同地区和种群中均得到验证，进一步提示此分型可靠，为深入了解糖尿病的发展提供了新的视角，有助于完成具有临床指导价值的患者分层。（注：一个很有指导性的分类，糖尿病理论的进步！）

当前，该类基于临床特征的聚类方法已在多个地区、多个种族（包括移民群体）和多种疾病背景的人群中得到验证。这一分型建议的价值在于对未来糖尿病合并症/并发症风险的潜在预测能力，尤其在同样是前瞻性队列的德国糖尿病研究得到验证以及炎症标志物的论证，能充分体现下一世代与传统的循证医学和生物医学不同——精准医学的主要研究策略体现在对生物医学大数据和其他健康相关的大数据采集与利用，该聚类分析策略恰是糖尿病在精准医学时代中重要的体现。尽管如此，当前的“精准”分型研究及其证据在一定程度上存在局限性，其仅能从原本的“模糊”分型进展成相对“准确”的分型，并未能实现真正意义上的“精确”。

例如，当前的聚类分析数据和研究数据基本来源于变量类型和数据量上差异很大的数据集，包括针对大型临床研究或住院电子病历系统。从选择的特征性变量而言，尽管大部分采用糖化血红蛋白、诊断年龄和体重指数（body mass index，BMI），但其余附加的指标在不同的分析中存在较大的异质性和局限性。例如，反映胰岛素抵抗和分泌的胰岛素抵抗指数和β细胞功能指数的推算依据来源于T2DM人群层面，在个体中是否能真实反映其胰岛素代谢情况仍有待商榷；研究中采用的C肽测定至今仍未有具备可比性的标准化测定方法（注：本来寄希望的C肽测量定性，看来也存在问题）；仅纳入一种自身免疫抗体是否有错误分型的风险仍有待进一步讨论；部分研究的分析和验证队列中亦存在不同种族的人群，其种族之间的遗传差异在一定程度上可影响分型的准确性。因此，当前的精准诊断仍存在许多悬而未决的问题。

基于大数据驱动的聚类方法不仅为我们提供具有一定临床价值的分型，还为并发症的诊疗提供了思路。尽管当前的聚类分析研究存在较多的异质性，但依据重要的几个临床指标，大多能从大数据中分出年龄相关性糖尿病、肥胖相关性糖尿病和自身免疫性糖尿病。其中，年龄相关性糖尿病以轻度的血糖升高、起病最晚以及BMI较低为主要特征，其并发症患病率低，但亦有研究提示在使用胰岛素治疗中出现严重低血糖的风险较高。在该类患者中，控制血糖并非第一要义，临床实践中也应避免过度治疗所带来的副作用，应考虑衰老本身亦带来胰岛和内皮功能的损害，早期的生活干预是否有助于该类亚组糖尿病及其并发症发病率的下降仍需进一步探讨。肥胖相关性糖尿病主要以高BMI为特征，与严重胰岛素抵抗型糖尿病组相比，该类患者起病时间更早，且代谢紊乱较轻。强化运动以及低热量饮食可能更有助于其疾病的控制和缓解。针对自身免疫性糖尿病，通过具备高辨识度的生物标志物筛选，在分型中较易被甄别出，但仍需考虑单一抗体及抗体转阴所导致的假阴性情况出现。除此以外，相应的免疫疗法以及“疫苗”的开发，可能有助于从病因角度上较好地减少并发症的发生发展。（三种分型糖尿病的特征及其不同的治疗重点）

严谨的诊断往往有助于正确治疗方案的实施。在确定合适的疾病分类的情况下，可有针对性地实施干预措施以及确定疾病进展是否得到缓解。值得一提的是，胰岛素抵抗与主要血管并发症的风险关系似乎大于高血糖自身带来的风险；而且，至今仍未发现与脑血管疾病发病密切关联的特定的糖尿病分型，血糖升高在脑血管疾病中的贡献度仍需进一步探讨。（有趣，与脑血管疾病相关的糖尿病还不确定！）

精准医学中的精准诊断，是基于统计概率的决策；通常在疾病自然史的特定时间点做出，既不是真理，也不是永久状态。此外，精准诊断是阶段性的概念，需要在长期随访中逐步确定，而非单一的步骤。因此，精准时代的糖尿病诊断和分类应依据长时程、大样本的纵向轨迹（trajectory）逐步确定，有必要建立一个具备丰富个体化信息的前瞻性队列。此外，病理生理学通常侧重于识别病因和阐明伴随从健康向疾病过渡的致病机制，而生物技术和药理学则寻求延迟或逆转这种转变的补救措施。利用新兴的生物技术，发现识别不同阶段个体间的分子差异，进而发现疾病发生的易感性或药物的响应性，才能更好地实现个体化医疗。

2021年10月欧洲糖尿病研究协会学术年会上最新发布的TriMaster研究，正是精准诊疗跨入药物相关高质量研究的体现。通过对3种常见药物西格列汀、吡格列酮和卡格列净进行交叉研究，观察具有特定特征的个体（以BMI和估算的肾小球滤过率作为分层）的T2DM患者对特定药物的反应，为临床制定个体化治疗方案提供可靠的证据，可帮助糖尿病患者选择最有效的治疗。除此以外，既往研究大多针对确定的T1DM和T2DM，对于少见、未分型的糖尿病的异质性却少有人关注。2020年3月，由美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所资助、美国多家中心参与的（RADIANT）研究，通过采集个人及其家族史的遗传信息、临床特征、组学指标等，旨在实现未被识别的糖尿病的靶向治疗，改善其和家庭成员的生活质量。

高血糖并不一定等于糖尿病；hyperglycemia更准确的译名是“ 高血糖症”。以链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）诱导的动物模型应是“高血糖症”模型，而不等同于糖尿病模型，更不能认为是1型糖尿病模型（注：对以前定义的修正）。更准确、精准的诊断服务于更有效、更具有针对性的个体化治疗。因此，可以将糖尿病治疗总结为3个组成部分：一是针对高血糖症低血糖症的血糖修正治疗（当下），相当于血糖修正治疗（glucose modified treatment）；二是针对高血糖症病理生理学机制的纠正治疗（前因），相当于糖尿病修饰性治疗（diabetes modified treatment）；三是针对高血糖症发病共同病变基础（如胰岛素抵抗等）所带来大血管、微循环、免疫、神经精神系统紊乱的预防性治疗措施（后果），相当于疾病修正性治疗（disease modified treatment）；三者可以交互重叠；例如针对患者的糖尿病减重措施同时属于第二部分和第三部分。我们在第一部分已经积累了很多工具、知识和经验，在第二部分才刚刚拉开序幕，第三部分在大血管病变防治方面有所累积，但其余方面尚有大量开创性工作需要开展。（注：糖尿病的三种分类和三种相应的治疗方法）

冰川融化，三江之水离开源头时，还只是涓涓细流，一路蜿蜒曲折向东，不断接纳数百条支流，时而潺潺淅沥，时而汹涌澎湃，终汇为大江汇于大海。糖尿病及其并发症的发病和进展自有其自然规律；人类对糖尿病的认识也是从未知，到不确定，到准确，再到精准的动态过程。

文章来源：中华糖尿病杂志, 2022, 14(2): 91-98.

       看来，糖学界在坚持糖尿病老式认知、治疗的基础上，也在不断地研究着糖尿病的新理论、新疗法。糖尿病的复杂性导致了新理论、新疗法的后滞性，甚至超前一点的新理论也不多见，更不用说新疗法的面世了。2022年，我们看到了糖尿病新的新认知、新理论、新疗法至少在学术刊物上发表了，这就对糖尿病的现代医学研究和治疗指出了一个方向，那就是对糖尿病孜孜不倦地、深刻地认识，只有充分认识到疾病的本质，才能谈到去有效地治疗它，轻易地给疾病带上不治之症的帽子，是不负责任的，也是不科学的。当精准医学开始逐步地实施之后，糖尿病有效地治疗应该为期不远了！