糖尿病的是一个复杂的、多种因素决定的、多种生理病理变化的、和高度异质性的、多维度的动态进化性疾病。这里高度体现了该病的一个显著特点，那就是“变”。疾病本身的多变导致了认知的多变、诊断标准的多变、治疗方法的多变，从而反过来导致人们对糖尿病认知上的多变。人们认识糖尿病过程必然是从各个局部，到相对整体，再到绝对整体的复杂的过程。所以，以往人们对糖尿病的认识，包括中医对糖尿病的认识，都不能说是认识的错误，而只能说是认识的局部，都可以说是比较正确地认识糖尿病的初级阶段。下文我要欣喜地推荐一篇有关糖尿病的颠覆性的论述文章，这是广东省精准医学应用学会翁建平会长所写的。这里面的许多观点完全打破了西医长期以来有关糖尿病的理论束缚，从全新的角度分析了糖尿病的病理脉络、诊断脉络、治疗脉络，这对于糖尿病患者、糖尿病医务工作者、糖尿病研究者都是一个非常好的启发、整理、总结、提高的过程。沿着这篇文章所指引的方向研究下去，必将大幅度地提高我国医学界关于糖尿病的理论水平，打破传统的、片面的、过时的有关糖尿病的认知，充分发挥中国独特的医学双轨特色，赶上并超过以美国为首的基础研究领域，以欧洲为首的学术思路和临床证据积累，中国有这个条件、有这个能力、还要有这个气度，去揭开笼罩在糖尿病头上的层层面纱，造福国人、造福世界！

【转载】精准医学时代的糖尿病定义与分型

精准医学2022-01-28

作者：翁建平  广东省精准医学应用学会会长

单位：中国科学技术大学附属第一医院内分泌代谢病研究所 中国科学院临床研究医院（合肥）

人类对糖尿病疾病的认识呈现动态进化的过程。糖尿病是以血糖升高为基本特征，受内外环境多因素影响，其临床表现和病理生理改变呈多维度变化和高度异质性。在以个体化健康研究为特色的精准医学时代，对糖尿病定义与分型多维度解析的证据积累，有助于我们对糖尿病的认识及其个体化诊疗实现从不确定，向准确，再到精准发展。因此，本文通过对糖尿病定义/诊断/分型的演变做一回顾，总结当前糖尿病诊疗的进展，并就精准医学时代糖尿病诊疗的困惑与未来方向提出看法。

人类对糖尿病疾病本质的认识，从由高血糖引起的高渗消耗症状体征群，到血糖水平升高本身，再到包括高血糖的糖尿病特定结局性病变；对于糖尿病的诊断，从高渗消耗表型组到与高风险视网膜病变发病率拐点相对应的高血糖切点（即时点血糖和长期血糖暴露）；对糖尿病的治疗，从减少或消除高渗到控制血糖接近正常值，再到降低高血糖特定长期并发症风险。对糖尿病疾病异质性的认识，是从普适性的血糖升高，到从胰岛素治疗的反应性以判断患者对胰岛素的敏感性，再到胰岛素绝对或相对缺乏，进而尝试以胰岛素绝对或相对缺乏、糖尿病特异性致病病因、起病特点、病理生理学特点、临床结局风险预测评估五联组合的表型组建议。所有这些都是从混沌，条分缕析到精准的过程。（注：糖尿病演变过程、诊治认知的概概括总结）

一、对糖尿病疾病本质的认识，是动态进化的过程

随着实验室技术和临床实践的进步，人们对糖尿病疾病本质、诊断标准、分型、治疗策略和实施手段等的认识也不断深入。虽然以当前标准诊断的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）累及病患绝对人数众多，但由于对疾病本质认识仍有显著不足，缺乏适当的生物标记物，因此尚无成熟的分期分层分类的标准。

回首百年，1921年胰岛素的发现和纯化工作仍是糖尿病学术发展史中最重要的里程碑；2021年，全球学术界都隆重庆祝了胰岛素发现100周年。可以说，1922年最早采用胰岛素治疗的糖尿病更符合我们当前定义的免疫介导的以胰岛功能衰竭和能量处置能力不足为主要矛盾的1 型糖尿病（T1DM）；而如今定义的T2DM更符合以能量持续过载、胰岛持续超负荷载、全身或局部组织器官胰岛素抵抗、能量处置不及为主要矛盾的病理生理状态；与T1DM相比，两者差异大于相似之处。

归纳对糖尿病本质探索和认识的过程，我们认为其主要包括3个阶段：

第一阶段的关键词是不确定，人们将疾病从懵懂混沌中解析出来，进行症状描述到血糖定性判断，这属于对诊断和治疗高度不确定的定性描述阶段。

第二阶段的重点是准确，是对血糖定量方法的逐步求准，并明确特定血糖切点与特异性糖尿病结局之间的高度相关性，进而明确诊断、治疗和监测的价值和意义；糖尿病就是在这一阶段转变为数字化疾病，也能用“数字药械”进行干预。然而，血糖作为连续变量，而疾病只能是二元变量（是/否健康、是/否疾病），其诊断和治疗依据都来自人群，而非个体，在具体诊疗过程中高度强调个体化、高度依赖临床经验，这就意味着对整体病患人群需要分型、分类、分层、分期。

第三阶段的内涵是精准，即基于患者遗传背景和环境暴露（本底色），综合是否合并严重胰岛素缺乏/抵抗、是否明确病因（免疫、遗传、化学/药物等）、起病特点、对未来临床结局相对/绝对风险的预测评估等因素（染色调色）进行精准诊断和分型。

可以说，今天全球糖尿病学术界，已经轻轻叩开一扇门，实践的一只脚仍停留在以血糖水平定量和定义糖尿病的第二阶段，科学的另一只脚则已跨入第三阶段的门槛；但由于只有少数启发性的研究，脚步尚未踏足在地面上。可喜的是，国内学术界从1980年上海市及全国流行病学调查开始，就紧紧把握学术动态，在第二阶段积累了大量临床和研究证据；中华医学会糖尿病学分会多次出版和更新了2型糖尿病防治指南和基层临床指南。中国医师协会内分泌代谢科医师分会在周智广教授的带领下，基于国际国内成熟的认识和经验，进一步整理了对糖尿病诊断和分型的全国专家共识和建议。

在全球范围内，有关糖尿病异质性的讨论自1936 年Himsworth 首次提出糖尿病分型［15］后就一直没有中断过。从糖尿病到糖尿病前期，从美国糖尿病协会到世界卫生组织，从流行病学到循证医学干预，都在为未来高像素解析糖尿病准备证据和养分。

2021年新型冠状病毒肺炎疫情期间，美国国立卫生研究院和加拿大相应学术组织召开了针对糖尿病异质性及其精准医学研究的线上学术讨论。在此之前的若干年，美国内分泌协会和美国糖尿病协会也多次就糖尿病疾病分型、分层的思路和证据进行过专题研讨会。

目前，在学术思路和临床证据积累角度看，欧洲方面走在美国前面；在基础研究方面，美国独步全球；中国在诸多方面仍处于培养本地卓越人才、追赶和累积本土证据的阶段。

二、对糖尿病诊断的认识，是动态进化的过程

疾病的诊断标准是临床医学的重要基石，准确、及时地诊断有助于临床医师实施恰当的治疗方案。最早糖尿病的诊断主要依靠血糖升高所带来的高渗消耗（多饮、多食、多尿、体重下降等）临床症状群。随着葡萄糖定量方法的建立和标准化，糖尿病的诊断标准开始以血糖作为指标，根据远期特征性结局主要是视网膜病变来确定诊断阈值，并广泛沿用至今。以血糖阈值和高血糖症状来诊断糖尿病在一定程度上是合理且顺应时代发展需求的。

首先，血糖是一种易于获得的、广泛研究的、有用的生物标志物。早在治疗手段缺乏的年代，急性的明显升高的血糖既是一系列病理生理紊乱的结果，也是诸多病理生理异常（包括酸中毒、脱水等）的主要机制。随着胰岛素的使用以及其他治疗方法的发现，纠正高血糖，逐渐解除高血糖本身的急性风险，致死率大幅下降。在非急性血糖变化的状态下，慢性高血糖是遗传和环境这两种病因及随后的病理生理改变的共同直接后果，且与糖尿病特征性微血管并发症及β细胞功能恶化有直接关系，是体现糖尿病“前因”和“后果”之间的桥梁。（注：说明了高血糖产生、发展、作用的本质）

然而，高血糖并不能充分定义或完全等同于“糖尿病”，它仅仅反映病患当前存在“高血糖症”。血糖是最基本的能量物质来源，血糖的高低幅度和持续时间只能部分反映即时糖代谢紊乱程度的轻重，并不能完全反映前因（病因）、治疗需求（当下）和预后（后果）。（注：对高血糖认识与之前大不相同了）

高血糖通常由于胰岛β细胞无法分泌足够的胰岛素以满足靶器官的需求，进而出现相应的症状而被识别出。在临床实践中，高血糖可能源于某个单基因的突变或从头合成功能丧失（例如新生儿糖尿病或单基因糖尿病等）；高血糖亦可继发于其他特殊情况，包括怀孕状态的病理生理状态改变、其他内分泌疾病以及药物等。（注：高血糖产生的诸多原因）。部分糖代谢紊乱在停用药物或者原发性疾病缓解后亦可得到纠正。即便达到显性糖尿病的诊断标准，其随后的病理生理发展与“真正的糖尿病”亦有本质上的差异。O′Sullivan 和Mahan等提出妊娠糖尿病，以后的HAPO研究都是关注母婴结局，而不是以糖尿病视网膜病变或大血管病变作为标准。因此，基于血糖升高的诊断实际上是一类以血糖升高为基本特征的一系列临床综合征；而当前普遍认识的糖尿病是其中一个占比较大的类型。（注：分析了目前医学界仍在行使的临床认知）。

具有高度异质性的糖尿病的发生和发展往往是一个动态的过程，在临床症状被洞悉之前，通常会出现疾病及其并发症前期的过渡状态。在这个阶段中，是以能量代谢超载为主要矛盾的亚型，还合并其他复杂的代谢紊乱状态，包括高脂血症、胰岛素抵抗、高胰岛素血症以及自身免疫炎症状态等。这些紊乱状态均参与了糖尿病及其并发症的发生发展，但是目前尚未完全清楚这些代谢紊乱之间的时序逻辑关系。同样，糖尿病并发症的发生和发展，也可在葡萄糖耐量正常人群到糖尿病前期开始，包括糖尿病诊断前胰岛素抵抗和胰岛素代偿性分泌增加等。

糖尿病前期与微血管以及大血管并发症的发生发展亦密切相关，且其发生风险与进展到糖尿病同样重要。长病程T1DM的美国MEDALIST研究和芬兰FinnDiane队列研究结果都表明，即使存在长期高血糖暴露，仍有部分患者免于糖尿病并发症。因此，使用血糖作为糖尿病的专属生物标志物和诊疗标准，不能完全反映这种高度异质性疾病的本质。而且，当前使用基于特征性视网膜病变的循证医学证据划分的血糖升高作为糖尿病唯一诊断依据，并据此开始预防及筛查诊治其他并发症也似乎为时过晚，并不符合慢性病早期预防诊疗的原则。

与此相对应的是，糖尿病前期切点的科学意义还待证据夯实（血糖切点与特点临床结局的因果或强相关关系）；近期有部分国外学者提出将糖尿病诊断切点下调的建议，将所有非正常葡萄糖水平（空腹血糖受损、糖耐量异常和糖尿病）结合在一起，从目前的词典中删除术语“糖尿病前期”，并使用当前糖尿病前期的血糖阈值来诊断糖尿病。此外，随着技术的更新，近期美国眼科学界基于ETDRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study）研究奠定的方法学，尝试对视网膜病变进一步优化分级诊断标准，该分级标准的更新是否进一步影响糖尿病的诊断仍需论证。

从个体和临床角度出发，切点更新（例如前移）可以让病患有机会更早接受有治疗价值的生活方式干预。但从群体和公共卫生角度，提高筛查敏感性，切点前移，防治阵线调整，既意味着仍需要大量跨人种种族长随访周期的流行病学证据，也意味着生活方式干预和药物干预证据，还意味着大量公众教育、公共卫生工作和社会支出。

总之，糖尿病以血糖水平升高作为唯一诊断依据，是将高度复杂、高度异质性的问题简单化；伴之而来的是高血糖合并何种表型，才能实现进一步细化，以能够对中国数以亿计、全球数以十亿计的人群进行分型、分期、分层、分类管理。（注：对现行糖尿病检测方法的反思）

待续