舒朝晖*, 刘根凡, 马孟骅, 徐　瑛, 胡义飞
华中科技大学能源与动力工程学院,湖北武汉　430074

《中国中药杂志》2004年09期
[摘要]介绍了中药超微粉碎相关名称与概念以及中药超微粉碎的特点,阐述了超微粉碎技术在单味中药、复方中药的应用研究进展,概述了常用超微粉碎设备及其工作原理,对中药超微粉碎的应用前景进行了展望,并指出了今后研究工作中应解决的问题。
超微粉碎技术是近年来国际上发展非常迅速的一项新技术,超细粉体是其最终产品,它具有一般颗粒所不具有的一些特殊的理化性质,如良好的溶解性、分散性、吸附性、化学反应活性等^[1]。作为一门跨学科、跨行业的高新技术,超微粉碎技术在中药制药行业中的应用虽然起步较晚,但已显露出特有的优势和广阔的应用前景,这一技术的推广与应用必将推动中药的现代化。

1   中药超微粉碎相关概念及讨论
关于中药的超微粉碎,研究者从不同的研究角度,给出了不同的名称与概念,如中药超微颗粒、单味中药超微饮片^[2]、中药超细粉体^[3]等。由于植物药、动物药的有效成分主要分布于细胞内与细胞间质,且以细胞内为主,因此有人将打破中药材细胞为目的的粉碎称为中药的“细胞级微粉碎”,采用细胞级微粉碎方法所获得的中药微粉称为“细胞级中药微粉”,类似地,以细胞级中药微粉为基础制出的中药称为“细胞级微粉中药”,简称“微粉中药”。有人将粒径大于1μm的粉体称为“微粉”,粒径小于1μm 的细粉称“超微粉”。实际上,从中药的粒径而言,当前研究方兴未艾的微米、纳米中药亦属于中药超微制剂。陆付耳等^[4]认为,“微米中药制剂”属细胞级微粉制剂是采用现代高科技与传统炮制技术和制剂技术研制出来的一种新剂型,一般认为其粒径应在1～75μm ,该粒径范围内的中药能保持传统中药固有药效学物质基础。“微米中药”包括微米中药材、中药微米提取物、微米中药制剂,它使中药材细胞破壁率提高达90 %以上。所谓“纳米中药”,则是指应用纳米技术制造的、粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药、复方制剂,是通过纳米化后的一种中药粉体^[5]。根据上述观点,有些研究工作者又将超微粉体分为微米级( > 1μm) 、亚微米级(0. 1～1μm) 和纳米级(1～100 nm) ,将超微粉体技术分为微米技术、亚微米技术和纳米技术。
从当前的研究进展来看,虽然有关中药超微粉碎的名称较多,相关概念与内涵也不尽相同,但大多数都认为中药的超微粉碎是指中药的细胞级微粉碎,其中心粒径在75μm以下。随着研究工作的不断深入,对中药超微粉碎的定义或概念必将更加科学、准确。

2 　中药超微粉碎的特点
2. 1 　细胞破壁率高,有利于药物的释放和吸收
普通粉碎的药材粉末,细胞破壁率低,当药物进入体内后,药粉的粉粒吸水膨胀,有效成分通过扩散不断地从细胞壁和细胞膜释放出来。扩散需要细胞内外具有浓度差,当细胞内外浓度差很小或平衡时,有效成分的释放速度将非常缓慢甚至停止,位于内部细胞中的有效成分有时还来不及释放就被排出体外,因而常常达不到有效的治疗浓度。
经过超微粉碎后的中药,细胞破壁率高,有效成分在没进入机体前就暴露出来,进入体内后,可溶性成分迅速溶解,即使溶解度低的成分也因超微粉具有较大的附着力而紧紧粘附在胃肠内壁的黏膜上,使在胃肠道停留时间延长,吸收更充分,吸收量也会增加。由于细胞壁大部分在粉碎时被破坏,有效成分则不需通过细胞壁和细胞膜的释放过程。这样从药物的释放速度和释放量上超微粉碎远优于普通粉碎。矿物药经超微粉碎也可达微米,进而有利于药物的吸收和疗效的提高。

2. 2 　增加药物吸收率,提高其生物利用度
药物粒子的大小及粉体的结构是影响药物吸收的重要因素。中药经超微处理后,粒度更加细微均匀,比表面积增加,孔隙率增大。药物能更好地分散、溶解在胃肠液里,且与胃肠粘膜的接触面积增大,更易被胃肠道吸收,从而提高其生物利用度。

2. 3 　减少剂量,节省原料,提高效率,降低成本
由于不存在未破壁药材提取时有效成分从细胞内到溶媒中的浓度梯度差或造成较低提取率的浓度平衡,因此可提高有效成分的提取率。一般认为,药材经微粉化后,用小于原处方的药量即可获得原处方疗效或效果更好。根据药材性质和粉碎度的不同,一般可节省药材30%～70%^[6] ,这样既减少剂量、节省原料,又降低了资源的浪费。另一方面,中药经超微粉碎后,一般不再进行煎煮、浸提等处理,因而可减少有效成分的损耗,提高药材利用率,提高生产效率,降低生产成本。

2. 4 　有利于复方中药粉碎中各有效成分的均匀化,提高药物的作用效果
中药大部分是复方,复方由各药材组成,细胞破壁后,细胞内的水分及油分迁出,使微粒子表面呈现出半湿润状态,粒子和粒子之间形成半稳定的粒子团(或称之为微颗粒) ,每一个粒子团都包含相同比例的中药成分。该粒子团的物理结构随组分中各成分的HLB值(亲水、亲油平衡值) 、延展性、可破碎性、含水(油) 率、吸水(油) 性、比重等不同组合和不同的相互作用而不同^[7]。这种结构会使中药材各有效成分均匀化,使各种成分均匀地被人体吸收,增强药物的作用效果。

2. 5 　超微粉碎可在不同温度下进行,有利于保留生物活性成分,适用范围广
超微粉碎可根据不同药材的需要,在不同的温度下进行,可最大限度地保留生物活性物质和营养成分,从而提高药效,适用于含糖含油类、含芳香性挥发性成分中药材的加工与生产。对质地致密的动物贝壳类、骨类药材和矿物类药物更具有优越性,对纤维状、高韧性、高硬度或具有一定含水率的物料均适应。既可用于干法粉碎,也可用于湿法粉碎,因此适用范围非常广泛。

2. 6 　粉末分布均匀,服用口感好,易于成型,便于应用
超微粉均匀细腻,用于临床口服口感好,可改善片剂表面的均匀性和崩解性,可制成速溶性颗粒。通过超微粉碎制得的粉末不添加任何辅料即可直接制粒。因药材中的纤维已达到超细,使其具有药用辅料中成型剂的作用,因而易于成型。同时纤维具有一定的吸收膨胀性,而超细纤维的膨胀质点多,到胃中崩解速度快。药物崩解后,因细度极细及均质情况,在以原有的成分比例进入小肠后,在吸附于肠壁的同时,各组分会以均匀配比被人体吸收。

2. 7 　污染小,产品卫生质量高,符合药品生产的GMP 要求
超微粉碎一般是在全封闭无粉尘系统中进行的,可有效地避免外界污染,改善工作环境,使产品微生物含量及灰尘得到有效的控制,符合药品生产的GMP要求。

3 　超微粉碎在中药生产中的应用
3. 1 单味中药的超微粉碎
目前中药的超微粉碎以单味中药的粉碎研究较多,结果表明超微粉碎技术能够增加中药的溶出率和生物利用度、减少中药的用量、保留中药的挥发性活性成分、增强药理作用以及提高比表面积、改善颗粒的均匀性等。
蔡光先等^[8]经试验研究后认为,人参、红参、西洋参、三七等含人参皂苷类药材经超微粉碎后人参皂苷的浸出量明显优于其传统饮片。李晓明等^[9]通过实验证明,在相同提取时间的条件下,水煎煮决明子药材,其大黄酚的提取率只有7.6% ,而经不同条件超微粉碎后的各组决明子制剂中大黄酚的提取率分别提高到69.7% ,57.1% ,32.4%;决明子微粉经80℃水浸泡5min ,浸泡液中总大黄酚含量与药材水煎煮90min所得煎煮液中的总大黄酚含量相当。不同粉碎度三七体外溶出试验结果表明:三七粉碎度不同,其体外溶出度亦不一样,其溶出度大小顺序依次为微粉> 细粉> 粗粉> 颗粒,故以三七微粉入药较为适宜^[10]。对山茱萸^[11]和红参^[12]普通粉碎和超微粉碎处理的溶出速率进行比较后的结果也表明超微粉碎技术能明显提高植物药材的提取率。宋丽丽等^[13]对蒲公英超微粉碎制剂研究后发现,其超细粉体薄层色谱有明显改变,其中代表性成分咖啡酸可在甲醇及水中快速溶出,说明该类成分已呈释放状态,极易溶出,由此可简化提取过程;同时也说明,经超微粉碎后的中药材,其细胞内各类成分的存在方式发生改变,用常规方法不能提取的成分,经细胞破壁后可释放出来。郭学东^[14]对不同加工方法生产的珍珠粉进行了比较研究,认为超细珍珠粉用于临床可提高生物利用度,有利于人体吸收。陈新元等^[15] 的研究结果表明,超微粉碎对厚朴、金银花、藁本、苍术4种中药材的挥发油成分影响不大,即超微粉碎技术也适合于含挥发性成分中药的加工。
吕文海等^[16]通过动物实验,比较水蛭不同制剂对药效学的影响。结果表明,供试品药效由强到弱依次为制水蛭超微散、生水蛭超微散、生水蛭散、生水蛭水煎剂、对照组,水蛭经超微粉碎后可明显改善气味、口感,提高疗效。第三军医大学通过对超微粉碎后的中华鳖甲进行研究后发现:鳖甲超微细粉能提高小鼠溶血素抗体积数水平及小鼠巨噬细胞吞噬功能,具有免疫调节作用^[17],同时还能增加大鼠的骨密度^[18]。金万勤等^[19]的实验证明,苍术、黄柏等经超微粉碎后,粉末颗粒大小均匀,球性度及均质度明显改善,松密度及比表面积显著提高,植物细胞破壁率高。

3. 2 　中药复方的超微粉碎
中药复方的超微粉碎主要是就其有效成分的溶出量、制剂稳定性以及是否提高药理作用等方面进行研究。
葛付存等^[20]对当归散超微粉碎后水溶性组分的溶出特性进行了考察研究,结果发现超微当归散在相同冷浸条件下水溶出物、还原糖、总氮及阿魏酸含量均高于传统当归散,超微散冷浸20min后上述4组分的含量比传统散冷浸40min的含量还要高,说明超微粉碎有利于提高当归散水溶性组分的溶出速度和溶出量。王爱武等^[21]也用实验证明了超微粉碎可明显增加当归散中黄芩苷的溶出量。方芸等^[22]对逐瘀扶正胶囊药材粉末的不同细度用转蓝法测定各自的溶出度,结果表明通过9号筛(筛孔内径平均值为75μm±4.1μm) 的胶囊药粉是最佳粉碎细度。蔡光先等^[23]通过银翘解毒汤超微饮片与传统饮片的对比实验,证明银翘解毒汤超微饮片的水溶性浸出物得率、总挥发油量及绿原酸、连翘苷含量均不同程度高于传统饮片,说明银翘解毒汤超微饮片可以代替传统饮片,且节省药材。金万勤等^[24]对不同粒径二妙丸的体外溶出度进行了考察,结果表明超细粉二妙丸的溶出速率明显快于普通粉,且随着丸剂自身粒径的降低,体外溶出速率逐渐增加。黄芳等^[25]的实验结果也表明,经超细粉碎技术处理的二妙丸在体内吸收、分布明显优于普通二妙丸,消除也较普通二妙丸快。郭琪等^[26]对糖泰胶囊复方中粗、细粉菝葜皂苷元含量进行了对比研究,结果表明,细胞级粉碎后的复方制剂中菝契皂苷元的含量较高。苏瑞强等^[27]通过实验证明,超微粉碎技术能提高愈风宁心片的溶出度,普通粉碎技术获得的样品各批次间溶出度的差异很大,超微粉碎技术获得的样品各批次间溶出度的差异很小,稳定易控,更符合中医处方用药的要求,有利于中药制剂走向国际市场。
杜晓敏等^[28]的研究表明,相同剂量下,用超微粉碎技术制成的糖泰胶囊的作用强于用传统粉碎工艺制成的糖泰胶囊,前者小剂量组与后者大剂量组对正常小鼠的血糖降低作用几乎相同。不同方法生产的附桂地黄丸药效学比较结果表明,在相同剂量时,超微粉碎生产的附桂地黄丸药效作用更加明显^[29]。杜晓敏等^[28]采用超微粉碎技术与传统粉碎技术加工原生药材,再以相同制剂工艺制成外用药诚年月泰A与诚年月泰B ,二者在药效学方面存在着明显的差异。相同剂量时,诚年月泰A 镇痛及改善微循环作用均强于诚年月泰B ,而小剂量的诚年月泰A 与大剂量的诚年月泰B 的药效作用相当接近。可见,采用超微粉碎技术制成的诚年月泰A制剂与传统粉碎工艺制成的诚年月泰B 比较,有明显提高疗效的作用。

4 　中药超微粉碎的设备及其工作原理
根据破坏物料分子间内聚力的方式不同,目前的中药超微粉碎设备主要有机械粉碎机、振动磨、气流粉碎机等。
4. 1 　机械粉碎机
机械粉碎机的发展主要表现在改变粉碎介质、增加搅拌振动装置、改变机器的结构或运动形式、安装分级器等方面,使外加力联合、充分、强大地作用于待处理物料,以达到很好的粉碎效果。南京理工大学江苏省超细粉体工程技术研究中心开发的LG型高速搅拌研磨机,通过搅拌臂带动介质球和物料,使之发生摩擦、撞击、剪切,从而使物料超细化。一般物料可粉碎到d90 < 2μm ,d50达0. 1～1μm ,部分材料可细化至纳米级,并可使颗粒类球型化。新研制开发的MIC 研磨剪切超细粉碎机是利用多个高速公转和自转的环状粉碎媒体,获得强大的离心力场,使原料受到强大的压缩力、剪切力及研磨力,将原料粒子“研碎”。产品粉末粒径可至2μm以下^[30] 。
4. 2 　振动磨
振动磨是利用高速振动使介质产生振动冲击及介质回转,使粉料得到正向撞击的同时又得到剪切力的作用,高速、高能量进行粉碎。其特点是介质填充率高(一般为60%～80%) ,单位时间内的作用次数高(冲击次数为普通球磨机的4～5倍) ,因而其效率比普通球磨机高10～20倍,而能耗比其低数倍。由于采用了冷却设备,可实现常温或低温粉碎,对含有挥发性成分的中药同样适用。振动磨产品的平均粒径可达2～3μm以下。当前德国、日本对动植物药的超微粉碎均选用振动磨,我国学者在这方面也取得了不少成果。济南倍力粉技术工程有限公司研制生产的新型第三代振动磨,可使药材在很短的时间内达到理想的粉碎效果。该公司与山东省医药工业研究所联合,成功地对数百种中药进行了超微粉碎,并在β-环糊精包合及生药膏剂等方面作了有益的尝试^[7] 。

4. 3 　气流粉碎机
气流粉碎机又称流能磨,是一种利用高压气流使被粉碎的物料粒子相互激烈碰撞冲击、摩擦以及利用气流对物料的直接剪切作用达到粉碎效果的设备^[31]。气流粉碎产品细度可达2～40μm ,粒度分布范围窄。由于气体在喷嘴处膨胀可降温,粉碎过程没有伴生热量,所以粉碎温升低。这一特性对于低熔点和热敏性物质的超微粉碎特别重要。利用风动技术优势研制的GQF型超音速气流超细粉碎分级系统,采用LAVAL原理,集国际上先进的多喷管技术、流化床技术及卧式分级系统于一体,具有良好的自动分级功能,产品粒度细而且分布均匀^[30]。气流粉碎能耗大,一般认为要高出其他粉碎方法数倍^[32]。同时由于粉碎作业时存在相对高速气流,易将药物的挥发性成分带走,造成药效损失,因此不宜处理含挥发性成分较多的物质。

5 　中药超微粉碎的应用前景及存在的问题
实践表明,将超微粉碎技术引入中药领域,给中药剂型改革和中药现代化带来了一场深刻的革命,既丰富了传统炮制的内容,又为中药的生产和应用带来了新的活力,成为中药行业新的生长点,其应用前景主要体现为以下几点。
5. 1 　完善中药固体制剂工艺,改善剂型品质。中药丸、散剂在固体类制剂中占有相当大的比例,传统的加工技术使其药物粒度多在125～180μm ,不利于有效成分的充分吸收,一些外用散剂甚至会产生局部刺激作用。如采用超微粉碎技术,可使药物粒子达到10μm ,甚至更小,可明显增加内服制剂在体内的溶解吸收程度,并有可能用较小剂量达到或超过原方的疗效。外用散剂引入超微粉碎技术将增加药物的分散性,有利于涂布、附着,使有效成分更易于透皮吸收,并可减少对皮肤的刺激性。在冲剂、胶囊剂、片剂、膜剂等固体制剂中, 根据处方性质,在制备工艺的某些环节引入超微粉碎技术,亦有可能在溶解度、崩解度、吸收率、附着力及生物利用度方面改善其品质。
5. 2 　丰富和完善中药炮制技术。使药物质酥易碎、便于有效成分的吸收、提高药效是中药炮制的目的之一。超微粉碎技术的应用,使适宜研末冲服的药物达到最适粒度,更好地发挥药效并节省药材,从而大大丰富和完善中药炮制技术。
5. 3 　开发中药新剂型。对于鹿茸、珍珠、海马、冬虫夏草等珍贵中药材,均可通过超细化直接制成中药口服散剂、胶囊剂、微囊等,而且还可研究将某些中药材微粉化后直接与基质相混而制备透皮吸收制剂。
5. 4 　提高中药保健品、化妆品的品质。将某些药食兼用及一些贵重的保健滋补中药加工成超细微粉,既可减少资源浪费、增加吸收、改善口感,亦可作为添加剂加入饮料、面包、饼干等食品制成各种保健食品。将具有消除色斑、痤疮、滋养皮肤等功效的中药或提取物进行超微粉碎,与其他原料调配成各种疗效型化妆品,有可能提高其疗效及品质。

6 　中药超微粉碎存在的问题
超微粉碎技术在中药生产中已显露出特有的优势,并会获得更大的发展。但也存在着一些需要解决的问题,主要表现在以下几个方面。
6. 1 　加强基础研究,确定具体产品的最佳粒径
药物粒度减小时,溶解度与溶解速度不会无限增大,在一定程度下,随着比表面积的增加,表面能的因素会显露出来,并且过细的粒子表面会更易吸附空气和带有电荷,影响其有效成分的吸收,增加存放的难度。另一方面,中药微粉化后,有效成分和其他成分的溶出同时增加,有可能产生新的不良反应或毒副作用。因此要加强超微粉碎技术在中药应用中的基础研究,确定具体品种的最适粒度,使其疗效达
到最佳的同时,毒副作用最小。目前华中科技大学正在从事这方面的研究工作。
6. 2 　必须根据药材性质和临床需要来选择中药的粉碎方法
从药材本身的性质来看有些适合超微粉碎,有些则不适合。例如含淀粉、黏液质较多的药材,如果采用超微粉碎,细胞破壁率高,这些无效成分也会因大量暴露而被释放出来,严重影响其他成分的释放并且可能阻碍有效成分的吸收。含芳香性、挥发性成分的药材,破壁率高有利于有效成分的释放和吸收,但在粉碎的同时,挥发性物质的挥发损失也不容忽视,究竟超微粉碎适用于那些药材,需要进行实验,要通过含量测定和药效学实验以及临床验证才能确定,不可千篇一律采用超微粉碎。当前华中科技大学也在进行此方面的研究工作,根据药材的不同类型,如含糖含油类、纤维类、淀粉类、矿物类等,采用不同的粉碎方法,研制相应的粉碎设备。
6. 3 　加强临床研究工作
目前中药的超微粉碎主要限于动物实验或体外溶出度试验等,临床研究的报道较少。中药微粉化后,其毒副作用可能发生改变;纳米技术还可能改变中药的物质结构,使其物理性能、化学性能发生变化,是否含有原来的有效成分、有效成分及其含量的变化、是否产生新的毒副作用等都有待于实践的检验;中药超微粉碎后,其临床配方剂量也可能发生变化。这都有待于中药临床的研究工作,要加强超微粉碎技术在中医临床上的应用,要在临床基础和药效基础上进行研究。
6. 4 　加强中药复方及其汤剂分煎、合煎的研究工作
目前单味中药的超微粉碎研究较多,复方中药研究较少。超微粉碎技术还不能完全代替中药汤剂煎煮。超微粉碎技术提高了药材中有效成分的生物利用度,解决了一些煎煮的麻烦和有效成分在煎煮过程中受热分解及水解而被破坏的问题。但复方为主,多成分入药,发挥其综合作用是中医用药的一大特色。复方合煎汤液中既包含药物所含的固有成分,又包含合煎过程中原有成分间相互作用所产生的新化合物^[33]。因此中医处方制成的汤剂并不是各味药或各成分的简单组合,临床上所发挥药效的可能是处方中原中药所含成分,也可能是在配伍煎煮过程中产生的新化合物。如果只用粉碎而不用煎煮,那么这些新物质不可能发挥其特有的疗效。因此必须加强中药复方汤剂分煎、合煎的研究工作。
6. 5 　进行超微制剂的安全性研究
由于微粉中药粒径很小,是否会粘附在胃肠黏膜上,影响胃肠的蠕动、黏膜吸收、胃肠激素的分泌等中药细胞壁破坏后,细胞内的活性成分是否会发生化学变化而在肾、肝、血液、心血管、神经系统等部位产生不良影响。诸如此类的问题都有待进一步的研究,因此有必要进行中药超微粉碎后的安全性研究工作。
6. 6 　应加强中药超微粉碎相关产业的基础研究工作
中药材经过超微粉碎后,还面临着粒径测量技术要求精确、简便、快捷的挑战;中药材经超微粉碎后,也给其后续工序带来一定的困难,如超微细粉经溶剂提取后,液体、固体难于分离;若将超微中药粉体进一步加工成散剂、胶囊、片剂等其他剂型时,可能出现粉体流动性差、分剂量不易准确、粉体吸湿性强等问题;如将超微中药粉体进行全粉末压片时,还有可能出现片剂硬度、脆碎度不够、崩解不合格,甚至指标成分溶出困难等,这些问题都有待于进一步的基础研究工作。

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