根据我们多年来对感染所致急性呼吸窘迫综合征（ARDS)及多脏器功能衰竭（MODS）微循环障碍发生机理和防治的临床及实验研究，分析新型冠状病毒肺炎重症之所以有较高的病死率，是因为人群对这一毒力较强的病毒缺乏抵抗力，一旦感染病毒很快达肺、入血，肺部广泛的较强的炎症反应是造成呼吸困难的一个因素，更重要的是引起了以肺为主的微循环障碍。肺微循环障碍一方面是微循环流出道痉挛，流出受阻大量体液漏出、肺水肿，出现呼吸困难、缺氧；另方面由于机体保障循环血量的代偿，大量肺微循环动-静脉短路开放，未经肺泡进行氧交换的静脉血回流到动脉，进一步加重全身缺氧，形成恶性循环。

我们在以下的实验研究中已证实了以上的病理生理机制及酚妥拉明、山莨菪碱等是防治的有效药物：

• 腺病毒致敏-去甲肾上腺素激发家兔肺炎合并ARDS

• 内毒素致敏-肾上腺素激发家兔ARDS

• 麻疹活疫苗致敏-肾上腺素激发家兔肺炎合并ARDS
• 病毒可作为致敏或激发因素促成弥漫性血管内凝血（DIC）和MODS
• 腺病毒可致豚鼠肺β-肾上腺素能受体及cAMP下降

基于介导小血管收缩的受体主要为α-肾上腺素能受体、M-胆碱能受体及H1受体;主要介导舒张的为β-肾上腺素能受体。微循环流出道主要为α-肾上腺素能受体，微循环流入道有α-肾上腺素能受体、M-胆碱能受体、H1受体、β-肾上腺素能受体。儿茶酚胺升高时主要是增强α-肾上腺素能效应，对微循环的影响主要是造成流出受阻、淤血、水肿，不及时纠正就发展成出血、坏死。微循环还包括淋巴系统，微循环部位血管外的高蛋白液体和非组织的有形成分要靠淋巴带走。研究证实，集合淋巴管有丰富的平滑肌、由肌性短筒与其两端的瓣膜组成淋巴泵。淋巴管平滑肌主要受体也是α-肾上腺素能受体，去甲肾上腺素可使其兴奋，引起平滑肌痉挛，淋巴回流受阻，促成微循环部位血管外的高蛋白液体和非组织的有形成分堆积，在肺部就会加重肺的间质水肿和肺泡水肿。研究观察到酚妥拉明可对抗去甲肾上腺素所致的淋巴管平滑肌的收缩效应。

研究观察到病毒所致肺β-肾上腺素能受体下降及cAMP下降损伤后24-48h最低，可维持一周，与感染合并ARDS易发时间吻合。实验组肺大体未见异常，光镜肺可见滲出液及白细胞聚集、游出，电镜见血管内皮细胞凸增多、肺上皮细胞分泌加强，以上均以24h最明显。对照组未见明显异常。如气管内注腺病毒当日及次日，每日两次腹腔注射山莨菪碱，每次15mg/kg，则肺β-肾上腺素能受体结合容量及cAMP含量下降不著，组织形态学滲出液及白细胞聚集、游出亦明显减轻。

 因为内源性儿茶酚胺增高也可导致受体失敏，该实验还观察了内源性儿茶酚胺并不增高。该研究观察到腹腔注射腺病毒肺无异常，显示肺的改变为病毒直接侵袭所致。腺病毒所致肺β-肾上腺素能受体及细胞第二信使cAMP下降是致敏表现之一，是对儿茶酚胺α效应增强的基础。山莨菪碱的效果显示其对病毒损伤细胞有阻抑作用。

 临床已证实合并ARDS是SARS相关冠状病毒(SARS-CoV)所致重症肺炎的主要致命原因。临床病理回顾及动物实验已证实ARDS肺透明膜形成及纤维化主要与高浓度氧及呼吸器应用有关。未用前肺病理主要为水肿、出血、微血栓形成等。休克动物实验中，仅给高浓度氧才有透明膜形成。已知肺水肿的高蛋白液可冲淡或破坏肺表面活性物质，形成恶性循环。2003年中国疾病控制中心检测6例SARS病人急性期血清，耐热内毒素均阳性，浓度高于2000个国际单位，而一般高热患者均阴性，提示SARS病人存在微循环障碍“致敏—激发”的又一重要因素。SARS为新冠状病毒所致，人群均无抵抗力，易在肺部扩散，因此容易感染后全肺微循环致敏，如高敏期遇内毒素血症/病毒 等血症/内外源性肾上腺素或去甲肾上腺素增加等激发因素，即可发生以肺为主的微循环障碍、组织损伤，临床出现ARDS或MODS。实验性ARDS与临床SARS合并ARDS相似，因此可以推论，SARS合并ARDS/MODS，微循环障碍亦是重要病理环节。

 临床观察证实，重症甲型H1N1流感死亡直接原因主要是重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、多脏器功能衰竭等；原有肺炎、哮喘及继发细菌感染均是致死的高危因素。提示流感重症肺微循环障碍也是重要病理环节。

 我们通过临床及实验研究观察到酚妥拉明、山莨菪碱等是阻抑微循环障碍，特别是纠正肺微循环流出障碍的有效药物，我建议对新型冠状病毒肺炎重症，在目前综合治疗基础上加用。

•  酚妥拉明（Phentolamine）

基于微循环流出道平滑肌细胞主要是肾上腺素能α1受体，因此在微循环障碍防治中，联合应用山莨菪碱和酚妥拉明可提高疗效。抗休克时，重症加用酚妥拉明一般剂量为10mg（儿童0.2-0.3mg/kg）/次，以葡萄糖液100-200ml稀释后静滴，根据反应调整滴速，一般0.1～0.3mg/min。发生ARDS时，酚妥拉明应较大剂量、间断静脉给予才能有效阻断恶性循环。因为体内活性物质必须大到一定程度，才能使α1肾上腺素能受体高度兴奋促成ARDS，所以酚妥拉明也必须大到一定浓度，才能对抗α1受体兴奋的效应。由于阻抑体内活性物质释放的治疗须实施一段时间才能凑效，酚妥拉明又是短效制剂，静注后2min内起效，维持10～15min，因此应多次间断静脉给与。短效肾上腺素能受体α受体阻断药，见效迅速、不易蓄积，优于长效制剂；短效制剂间断静脉推注，便于根据临床反应调整，优于持续静脉滴注。因其超过对抗α1受体激动的剂量时，亦可阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜α2受体，促进甲肾上腺素释放，因此应根据临床指标调节在最佳剂量。我的经验感染ARDS抢救时，酚妥拉明可用到每次0.5-1.0mg/kg稀释后缓慢静脉给予，每15-30min给药一次，临床好转后减量静点维持一段时间，临床未见血压明显下降等副作用。此法提出是基于多年中小剂量酚妥拉明使数个感染合并ARDS一度好转但未能获救的教训及多个改为大剂量后成功的经验。多数病例给药3-8次后临床呼吸窘迫减轻、肺内大量湿罗音明显减少或消失，如过早停用，呼吸窘迫及肺内湿罗音再度出现，重复较大剂量再用药，呼吸窘迫、肺内罗音又消失。这一临床现象不仅显示酚妥拉明的疗效，也是ARDS肺微循环障碍发生机理的临床实验佐证。

• 山莨菪碱（654－2，Anisodamine）

临床应用山莨菪碱治疗感染性休克及MODS等有较好疗效已有数拾年的经验。研究证实其有效机理为稳定细胞膜及溶酶体、线粒体等细胞器，阻抑白细胞、血小板活化，通过阻抑胆碱能M受体及肾上腺素能α1受体解除平滑肌痉挛，阻抑微循环障碍等。用量及用法因病情及个体反应而异。感染性休克时应采用“化”及“维持”的用法，即小儿0.5-1.0mg/kg静脉推注，每15min一次，直至面色转红、末梢微循环改善、血压回升，减量静点维持，或减少每次用量、延长间隔时间静注维持至平稳。静注1～4分钟起效，半衰期40分钟。654－2的有效剂量和中毒剂量差距较大，安全、毒副作用小，主要副作用有口干、面红、视物模糊，个别人尿潴留，停药1～3小时即消失。青光眼禁用。