2.1.2 健脾活血方

健脾活血方为北京地坛医院治疗ALD协定处方，有健脾益气、活血解毒之功。方中党参、白术、生黄芪健脾益气化湿，丹参、郁金行气活血化瘀，葛根、黄芩、黄连重在分消酒蕴湿热、清肠解毒。全方解毒不伤正，又兼活血健脾，可治疗ALD及慢性萎缩性胃炎等“肠-肝”轴疾病。

临床病例分析显示，健脾活血方有助于改善慢性萎缩性胃炎，该方协同复合维生素B溶液加庆大霉素针剂，对慢性萎缩性胃炎有效率达91.2%（68例治愈42例，好转20例）。健脾活血方可通过改善微循环，加快血流速度，改善组织营养，促进局部炎症吸收，恢复和再生萎缩腺体及细胞，促进肠上皮化生的异型增生消退，对胃黏膜、肠上皮化生和异型增生均有不同程度的逆转作用，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用[26]。

药理研究发现，健脾活血方对酒精性肝病小鼠具有良好治疗效果，可以降低酒精性肝病小鼠血清AST、ALT，改善肝功能；减轻肝脂肪变性和炎性细胞浸润，改善肝小叶结构排列形态，保护肝损伤，其治疗效果与阳性对照药谷氨酰胺效果相当[38]。研究人员亦发现，健脾活血方可使小鼠小肠组织形态紊乱状况减轻、上皮层杯状细胞和上皮细胞数量减少，并且肠道ZO-1、occludin蛋白上调，相对于模型组小鼠小肠病理有明显改善；从而进一步揭示了健脾活血方可能通过“肠-肝”轴机制，改善肠道屏障功能受损，降低血浆内毒素及TNF-α水平，进而减轻肝损伤来治疗酒精性肝病小鼠[38]。

2.2 单味药

2.2.1 白芍

柔肝养血药白芍多有助于维持肠道屏障结构及功能。白芍水提液可改善小鼠肠道微生物群的多样性和增加有益细菌的相对丰度来改善肠道微生物稳态和恢复肠道机械屏障，并能通过IL-23/IL-17轴抑制炎症反应以调节免疫状态来缓解UC[39]；白芍提取物还可通过调节肠道微生物群，维持肠道完整性，以及降低Toll样受体介导的炎症通路维持免疫平衡来改善高脂高糖喂养小鼠的体质量增加、肝脂肪变性、葡萄糖耐量和全身炎症状况，从而发挥治疗小鼠NAFLD的作用[40]；其活性组分白芍总苷也被报道可改善肠缺血再灌注大鼠的肠道黏膜间水肿及充血，其保护机制可能与通过III型受体酪氨酸激酶及干细胞生长因子受体信号通路维持Cajal间质细胞线粒体的结构和功能稳定性有关。

3 平衡胆汁酸稳态

胆汁酸是胆汁的重要成分，在肠道和肝脏信号级联中不可或缺，胆汁酸稳态深深影响肠道屏障和肝肠免疫响应[41]，其中法尼醇X受体（foresaid X receptor，FXR）[42]作为核心胆汁酸受体已成为“肠-肝”轴疾病中不可忽视的治疗靶点。调和肝脾类中药可通过调节胆汁酸相关信号通路治疗“肠-肝”轴疾病。

3.1 中药复方

3.1.1 茵陈蒿汤

茵陈蒿汤为传统医药治疗黄疸的经典方剂，由张仲景创制，方中君药茵陈苦寒，清热利湿，臣药栀子引湿热从小便去，佐药大黄泻热通便，导瘀热从大便而下，共建清热、利湿、退黄之功。本方可用于治疗原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、NAFLD、肝纤维化等疾病。

茵陈蒿汤在临床常用于治疗PBC，临床病例分析表明，茵陈蒿汤联合熊去氧胆酸有助于降低患者ALT、AST、碱性磷酸酶水平，并改善皮肤瘙痒、疲乏、胁肋胀痛、食欲减退、口苦等症状，提高熊去氧胆酸生化学应答率缓解PBC，这种作用与其升高血清成纤维细胞生长因子19水平，从而发挥激素样作用，调节患者胆囊充盈及胆汁酸代谢有关[43]。

3.1.2 柴胡疏肝散

柴胡疏肝散即四逆散加川芎、香附，主治肝气郁滞诸证。方中君药柴胡疏肝解郁，臣药香附、川芎活血行气止痛，并助柴胡解肝经郁滞；佐药陈皮、枳壳理气行滞，芍药、甘草养血柔肝；使药甘草调和诸药，全方共奏疏肝行气、活血止痛之效。柴胡疏肝散在临床被广泛用于治疗胃肠及肝胆疾病。

临床报道柴胡疏肝散可用于治疗急性结石性胆囊炎[44]，其联合熊去氧胆酸给药后疗效确切，可减轻患者腹部疼痛状况，明显降低患者疼痛分级指数、Mc Gill疼痛量表评分和目测类比定级法评分，其发挥缓解急性胆囊炎效果或与辅助熊去氧胆酸促进内源性胆汁酸排泄并抑制其重吸收，拮抗疏水胆酸细胞毒作用，保护肝细胞抑制肝脏胆固醇生成，并促进其排泄和转化，从而溶解胆固醇性结石有关[45]；此外，该方对胆汁反流性胃炎具有良好治疗效果，可缓解患者心烦不寐、口苦、纳差等表现，并改善患者胃动力指标（促胃液素、胃动素等），总有效率达95.74%，可明显减轻胆汁反流性胃炎患者临床症状[46]。

基础研究表明，柴胡疏肝散可缓解α-萘异硫氰酸酯诱导的肝内胆汁淤积大鼠肝损伤，降低模型大鼠肝脏病理炎性浸润和坏死情况，改善肝损伤大鼠的胆汁流量及肝功水平，这种治疗效果与柴胡疏肝散调控FXR/Nrf2/抗氧化反应元件信号通路有关[47]。

3.2 单味药

3.2.1 大黄

研究表明，大黄及其代表活性成分大黄素均可改善急性肝内胆汁淤积性损伤。基于异硫氰酸萘酯诱导的大鼠急性肝内胆汁淤积模型，大黄浸煎液可改善血清ALT、AST、ALP、总胆红素及总胆汁酸等肝功指标水平并减轻大鼠肝脏病理损伤，这种保护作用与大黄调控大鼠肝组织FXR及胆汁酸转运体表达有关[48]；另外，多项研究表明，大黄活性组分大黄素对胆汁淤积性肝损伤具有良好疗效，通过调控FXR相关信号通路，调节胆汁酸代谢和脂质代谢，保护肝细胞结构及功能，从而缓解胆源性肝损伤有关[49-51]。

3.2.2 牛黄

传统中药牛黄作为一种特殊动物药，源于动物牛胆囊、胆管或肝管中干燥的胆结石，其主要核心成分胆汁酸在“肠-肝”轴疾病中发挥重要作用。研究发现，牛磺熊去氧胆酸和熊去氧胆酸这2类代表性胆汁酸成分，可明显促进大鼠胆汁分泌及总胆汁酸和胆红素分泌，减小胆固醇浓度，促使游离胆固醇结晶溶解而达到抑制胆固醇型胆结石的作用[52]；此外，该药可影响NAFLD小鼠肝脏胆汁酸代谢轮廓，牛黄给药后有效缓解NAFLD小鼠肝脏脂质累积并能改善其胆汁酸变化异常，这种保肝效果依赖于牛黄修复肝脏胆汁酸合成和转化途径，增加结合型胆汁酸含量作用的发挥[53]。

4 调节神经递质

4.1 中药复方

4.1.1 逍遥散

逍遥散为四逆散之变方，擅调和肝脾，有疏肝解郁、养血健脾之功。主治肝郁血虚脾弱之证。方中君药柴胡疏肝解郁、调达肝气；臣药当归养血和血，白芍养血敛阴柔肝；佐药白术、茯苓健脾化湿，炙甘草补脾益气、柔肝缓急；薄荷疏肝郁、透肝热；烧生姜降逆和中、辛散达郁，为佐药；柴胡为肝经引经药，又兼使药之用，共奏调和肝脾之功。逍遥散在临床广泛用于消化系统疾病的治疗。

现代药理研究发现，逍遥散能改善胃肠道蠕动以减少有害菌及内毒素的肠道潴留，从而有效保护肝功能，丰富了“以肠治肝”的机制内涵。徐嘉蔚等[54]将逍遥散拆方干预牛血清白蛋白注射诱导的肝硬化模型大鼠，并设立去除健脾药物组（去白术、茯苓、生姜、甘草），结果表明逍遥散能保护肝功能，同时减轻内毒素血症，并促进血清胃动素和胃窦及小肠平滑肌细胞胃动素受体的表达，以增强胃肠道运动，相较于原方组别，去除健脾药物组大鼠胃窦平滑肌胃动素受体表达明显减少，肝保护作用减弱；表明逍遥散方中健脾药能通过促进胃肠道蠕动排空，减轻细菌及有害毒素在肠道的潴留，而改善肠源性内毒素对肝脏的打击，即健脾以调“肝”，通过调节“肠-肝”轴的病理变化以缓解肝纤维化。

4.1.2 痛泻要方

痛泻要方擅补脾疏肝、祛湿止泻，主治肝郁脾虚之痛泻，方中君药白术苦温、补脾燥湿；臣药白芍柔肝缓急止痛；佐使药陈皮理气燥湿醒脾，防风则燥湿以助止泻，为脾经引经药，共治痛泻肝郁脾虚之证。对于现代医学的UC、IBS等“痛泻”之证，临床常表现为泻必腹痛、泻后痛减。中医认为其多因脾虚肝郁所致，故常用痛泻要方以调和肝脾；该方治疗UC缓解期肝郁脾虚证效果显著，而UC等肠道疾病肝郁脾虚证发病与“脑-肠”轴和“肠-肝”轴假说密切相关[55]。

而在调和肝脾类单味中药，出现频次最高的依次为白芍、白术、柴胡等入肝经和（或）脾经的药物，见表1。其中，具有改善胃肠道功能障碍从而发挥缓解便秘、UC及IBS等胃肠疾病的单味中药多具有调节肠道菌群、恢复肠道屏障、平衡免疫反应的功能。改善肝脏病变的单味中药则不仅可直接不仅可直接减轻肝脏脂肪变，也可间接调节肠道菌群结构和水平、抑制炎症活动，进而通过调节“肠-肝”轴交流机制而“以肠治肝”，减轻肝损伤。

如补脾类中药黄芪侧重于调节炎症反应以恢复肠道屏障和平衡肠道免疫稳态；健脾类中药茯苓和陈皮更依赖于调节肠道菌群紊乱以维持肠道微生态；补益药黄芪，调肝类中药柴胡和白芍则在维持肠道免疫平衡和肠道菌群稳定方面均有良好效果。有趣的是，柴胡、白芍为调和肝脾代表方的基础药对，二者补肝之体、适肝之用，共奏调和肝脾之效。因此，调和肝脾类方剂中高频中药的药理作用集中在维持肝脏和（或）肠道的免疫环境及维持肠道微生态平衡，这不仅验证了调和肝脾类方剂中高频中药的潜在药理作用与调节“肠-肝”轴稳态有关，也为后续“肠-肝”轴疾病的基础探索和临床诊疗提供参考。

综上所述，本文对调和肝脾及其代表方剂和中药参与“肠-肝”轴疾病证治情况及药理研究进展进行了归纳和合理性阐述，发现调和肝脾类中药有“以肝治肠”和“以肠治肝”的鲜明特色，这与中医“肝脾同调，治肝实脾”的理念相契合。阐明调和肝脾类中药治疗功效的科学内涵将为中医药诊治“肠-肝”轴相关疾病提供思路，同时拓宽临床治疗用药