李苏宜 MD

肿瘤营养与代谢治疗科

安徽省肿瘤医院

（合肥 230031）

肿瘤细胞能量代谢异常且状态十分复杂。 肿瘤细胞有氧情况下不利用线粒体氧化磷酸化产能，转而利用糖酵解，即Warburg 效应。Warburg效应不仅提供能量还提供细胞生物合成的中间产物，为肿瘤细胞快速增殖提供合适能量保障，使其快速生长，助其逃避代谢压力和譬如氧化损伤，促肿瘤细胞的免疫逃逸，增加其侵袭能力。Warburg效应中关键的调控点与肿瘤细胞转移之间存在密切干系。Warburg效应可能与癌基因激活、抑癌基因失活，糖代谢酶表达异常和肿瘤微环境改变等有关。譬如线粒体氧化磷酸化损伤、糖代谢酶表达异常、癌基因激活、抑癌基因失活和肿瘤微环境改变等。

      肿瘤细胞糖酵解活性受癌基因和抑癌基因的调控。癌基因有促进细胞糖酵解和削弱线粒体氧化磷酸化功能的作用，抑癌基因可以抑制肿瘤的发生发展。癌基因的活化及过度表达和抑癌基因的失活可以异常调控糖酵解中的关键酶及重要蛋白分子，是致使肿瘤发生的主要原因。

       原癌基因增加糖转运载体的表达，增加糖摄取和糖酵解，不受上游信号控制，持续促进细胞增殖；激活诱导糖酵解酶如乳酸脱氢酶（LDH-A）和丙酮酸脱氢酶激酶（PDK1）表达上调诱导糖酵解。而抑癌基因的失活是肿瘤发生侵袭生长的主要原因。

      关键酶的代谢改变致糖酵解能力增强，促肿瘤细胞葡萄糖的摄取，增加乳酸的积累量，支持肿瘤生长。如己糖激酶-II（HK-II)、磷酸果糖激酶（PFK）、丙酮酸激酶、乳酸脱氢酶等。其中关键酶的一个共同特点就是都转变为胚胎亚型来支持增殖所需要的大规模代谢、合成，可阻止治疗细胞凋亡，增加其侵袭性。 一系列异常的代谢重编程导致肿瘤细胞中肿瘤干细胞类似特性的增加和维持，促进肿瘤发生和转移。

对于经受局部缺氧等微环境的影响并快速增殖的肿瘤细胞，有氧糖酵解是更有利的代谢选择：线粒体氧化磷酸化受到抑制，糖酵解可以补充产能，且呈现较高的ATP/ADP比率，有氧糖酵解满足了快速增殖肿瘤细胞对于大分子合成代谢的需要，提供大量代谢前体物质，其产生的大量碳水化合物代谢产物都分流进了各种生物合成途径中。提高了肿瘤细胞的增殖生存能力。

       细胞与细胞外基质或相邻细胞脱离接触而诱发失巢凋亡，一种特殊的细胞程序死亡。肿瘤细胞中对于调节细胞失巢凋亡敏感性来说，葡萄糖代谢是一个决定性的因素，有氧糖酵解减少了葡萄糖的氧化代谢，使得癌细胞对失巢凋亡的抵抗性增加，帮助脱离细胞基质的癌细胞逃避失巢凋亡，是肿瘤细胞转移传播的一个调节基因；有氧糖酵解使肿瘤细胞避免产生过多活性氧（ROS），克服失巢凋亡。

      乳酸是糖酵解的最终产物，也是一种微环境因子。在肿瘤细胞中，葡萄糖经有氧糖酵解生成乳酸，其积累量不断增加造成了微环境的酸化。在实体瘤中乳酸的累积是恶性肿瘤发展中一个关键的早期事件，肿瘤乳酸代谢与癌侵袭性密切相关，肿瘤的乳酸量与远距离转移的发生率有正面联系，利用其可以预测肿瘤转移及患者的存活率。乳酸促进细胞迁移和聚集，促进免疫逃逸，诱导肿瘤转移。当肿瘤细胞释放大量乳酸到细胞外时，由于细胞内外乳酸浓度比率的变化，免疫细胞不能释放自身乳酸出去，从而最终因为自身乳酸窒息而亡，导致免疫逃避，从而促进肿瘤转移。乳酸的积累是肿瘤微环境改变的一个重要方面，是肿瘤细胞转移的一个决定性事件。

    缺氧诱导因子（HIF-1α）上调肿瘤细胞的有氧糖酵解，葡萄糖消耗增加，氧化磷酸化减少及乳酸的生成积累又可以诱导HIF1α表达。HIF1α通过信号传导促进肿瘤细胞增殖、启动肿瘤血管新生和躲避细胞凋亡程序等来促进肿瘤转移——在肿瘤细胞缺氧条件下，调节多种代谢靶基因的高表达，提高肿瘤细胞增殖活性；HIF1α对血管生成起着中枢调节作用，HIF的表达可增强VEGF基因表达，增强VEGF的转录活性，而VEGF作为诱导肿瘤细胞血管生成能力最强的细胞因子，在HIF1α促进下使得肿瘤新生血管增加从而提高肿瘤侵袭转移能力；肿瘤缺氧微环境中HIF1α高表达，存在大量免疫抑制活性细胞因子和生长因子促肿瘤细胞免疫逃逸，而免疫细胞不但不能起到抗肿瘤的作用，反而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。