抗肿瘤药物受制于肠道菌群

李苏宜 MD

肿瘤营养与代谢治疗科

安徽省肿瘤医院

（合肥 230031）

许多体内的生物可以与人类消化的药物和食物相互作用，肠道微生物可以增强或者抑制药物活性，即影响药物活性。一些细菌帮助前药加工成活性成分，增强药效；或者，另一些细菌则影响细胞的代谢环境，使之更容易被药物诱导死亡。失衡的肠道菌群状态跟抗肿瘤药物治疗副反应严重程度成正比。不考虑宿主-细菌-药物反应的联合疗法可能会失败。

肿瘤患者肠道菌群是一个具有巨大差别的细菌集合体，不同种属的组合继发着截然不同的功能。肠道菌群一旦失衡就无法有效保护机体脏器功能正常。肠道菌群通过使化疗药物活化和与免疫系统的交互。

人体肠道菌群含有多达300万个基因，且有大量各种各样酶类，代谢体内花样繁多的化学分子，与人体自身基因组一起共同影响着机体代谢，降解包括抗肿瘤化疗药在内的化合物。细菌酶的催化作用将抗肿瘤药物分子变成另外的化学分子，对人体或者细菌产生另外的影响。肠道菌群介入了抗肿瘤化疗疗效和不良反应的干预：增强化疗效果且不良反应可耐受，化疗失效或疗效打折扣；效果好却伴严重毒性作用。这些变异均源自肠道菌群组成的差异。

肠道细菌转位，可穿过肠道屏障进入身体内环境。肠道细菌不仅影响人体免疫功能，还通过还原反应、水解反应把药物分子转变成其它分子，或者把药物降解成小分子。接受抗肿瘤化疗的患者肠道细菌丰度和多样性均有下降。这些机制均影响化疗效果和不良反应。

环磷酰胺和阿霉素引起小肠绒毛缩短，肠道屏障完整性破坏，共生细菌因此转移到其它淋巴结。乳酸杆菌和肠球菌丰度明显减少，间接影响免疫系统。铂类药物引起肠道粘膜细胞产生毒性作用，破坏肠道屏障功能，细菌因此通过转位进入其它组织器官，且对其产生影响。

奥沙利铂和顺铂对无菌小鼠的皮下肿瘤的抗肿瘤效果很差。肠道菌群覆灭完全的小鼠，铂剂的细胞毒效应和小鼠长期生存率都下降，益生菌嗜酸链球菌引入小鼠体内，则抗肿瘤效果会得到恢复。广谱抗生素治疗后，人体肠道细菌丰度大幅度减少后结果类似。说明肠道细菌会增加化疗的效果，和保护接受抗肿瘤化疗的机体。

更多的临床和基础研究均发现，接受抗肿瘤化疗的患者，凡是发生胃肠道粘膜炎症相关症状者，肠道细菌丰度和多样性均下降。厌氧菌减少13倍，链球菌下降高达300倍，杆菌属相对增多。

频繁的广谱抗生素治疗破坏了人体的肠道菌群，致人体发生艰难梭杆菌的腹泻，且化疗疗效打折扣。尽管采取这种预防性抗生素治疗，仍然有近30%的患者在化疗期间出现细菌性感染。基础研究发现，移植了具有正常肠道菌群小鼠的粪便后疗效得到反转，甚至肠道内一些移植后含有高丰度细菌的小鼠，对某些化疗药物过度活化，增加了药物杀死肿瘤细胞的能力，也产生了不必要的副作用。

抗肿瘤化疗增加粪梭菌和肠杆菌的丰度，致肠道细菌更加有致病性。因部分化疗药物通过肝脏解毒排毒，再由胆管排泄到肠道与肠道菌群的亲密接触，致药物被肠道细菌进一步代谢和重吸收，以此影响化疗效果。

至少40%的肠道细菌中发现葡萄糖苷酶，导致肝内产生的无活性伊立替康代谢产物SN38G，在肠道内转换成活性代谢产物SN38，引起腹泻。

免疫治疗的疗效和不良反应同样受肠道菌群的制约。免疫检查点抑制剂，有强大的抗肿瘤活性，且长期生存率较高。包括CTLA4抗体和PD1抗体等。常见不良反应包括肠炎、脑垂体炎（CTLA4抗体）；或者甲状腺功能异常和肺炎（PD1抗体）等，抗CTLA4抗体可以诱导肠道粘膜损伤，且这种损伤可能跟肠道菌群改变有关。抗CTLA4抗体治疗的患者肠道拟杆菌菌门丰度增加。在无菌小鼠，用抗CTLA4抗体治疗皮下肿瘤效果很差。无细菌小鼠口服脆性双歧杆菌后，即可恢复抗CTLA4抗体治疗反应。益生菌组合治疗显著降低肠道损害和肠炎发生。近期某权威学术期刊发文称，临床研究证实，广谱抗菌素治疗致免疫检查点抑制剂近期疗效减半。

不应忽视肠道菌群在化疗和免疫检查点抑制剂的抗肿瘤治疗发挥的作用。抗肿瘤药物治疗起始，患者肠道菌群状态造成了药物治疗效果和不良反应的差异。找出抗肿瘤药物治疗反应性和副作用起决定性因素的特殊属种细菌，借助粪便移植，益生菌个体化饲喂或改变饮食谱的方法，以改变肠道菌群的方式改善抗肿瘤治疗的最终结局。了解某个人的化疗风险，并在治疗开始前做出一定的改变，则可以使化疗效果与毒性达到精确平衡。

揭秘细菌菌株及其组合与减少药物的细胞毒性提高疗效之间的关系是未来努力的方向。