肿瘤代谢组学诊断

杨守梅  MD

安徽省肿瘤医院（省立医院西区）

肿瘤营养代谢治疗科（肿内三）

（合肥 230031）

肿瘤细胞代谢异常状态及葡萄糖酵解过程增强，使得不同类型肿瘤细胞逃避死亡和免疫侵袭。肿瘤组织代谢旺盛，合成DNA和RNA酶活性增高，蛋白质合成代谢及分解代谢增强，合成代谢超过分解代谢，并利用正常组织蛋白质分解产物用于合成自身所需营养物质，致机体发生恶液质状态。肿瘤细胞受损所致的“自杀”现象也大幅减少。 肿瘤生长的周围微环境主要是缺氧现象和关键代谢物，如氧分、葡萄糖和营养性生长因子，微环境呈明显酸性环境，主要物质基础是乳酸盐。小分子代谢组分在肿瘤形成过程中发挥重要作用。

恶性肿瘤发生发展是环境与宿主内外因素交互作用结果，由于代谢组反映基因组和蛋白质组变化引起共同“终点”代谢型小分子变化，环境因素作用最终会反映在肿瘤代谢组变化。肿瘤发生和进展过程各因素间平衡与其代谢组变化密切相关。 

肿瘤代谢组学是基因组和蛋白质组补充，更灵敏鉴定基因改变、疾病和环境因素作用所产生肿瘤特定代谢型。采用高通量化学分析技术，结合化学计量学方法对肿瘤细胞、组织或荷瘤生物体在给定时间和条件下所有小分子代谢物质的定量分析，定量描述生物体内源性代谢物整体代谢变化情况。包括对各生长阶段或/和不同生长环境肿瘤组织、荷瘤生物体系统进行整体及动态研究，和细胞层次所有小分子代谢物的静态代谢物分析。  

代谢组学预估疗效、预后  探索药代动力学及其引起内源性代谢物变化，系统整体认识患者代谢谱变化，直接针对肿瘤异质性和患者个体差异，指导抗肿瘤药物用量及评价治疗效果和安全性。例如，有学者探索遗传因素对氟尿嘧啶治疗效果影响，5-FU相关代谢途径某些酶活性差异能显著影响其代谢范围和化疗效果，包括： 胸核苷酸合酶、胸苷磷酸化酶、二氢嘧啶脱氢酶和乳酸磷酸核糖苷转移酶，表达阳性与5-FU转移性胃癌化疗效果密切相关。

肿瘤代谢组学诊断  肿瘤患者机体代谢产物发生相应变化，相应代谢组学分析，可以深层次诠释病变过程及体内物质代谢途径，发现肿瘤相关生物标志物，从机体动态代谢途径寻找出具有特异性诊断价值的肿瘤生物标志物。肿瘤细胞产生与肿瘤宿主微环境密切相关，调控肿瘤细胞生长所必须各种氨基酸、肽类、脂肪酸、小分子代谢物及细胞分裂产物在组织液中的浓度远大于细胞内。肿瘤代谢组学诊断预测早期肿瘤细胞表型改变， 肿瘤细胞表型改变前，即在肿瘤代谢组发生微小改变时做出诊断。很大程度发现新早期诊断特征性代谢小分子，为肿瘤早期诊断的生物标志物。

肿瘤代谢标志物  代谢组学技术将监测特定代谢过程代谢物变化或波动情况，预测肿瘤的进展，或是监测肿瘤对于干预的反应。得到特定器官早期变化的特征性代谢谱，来评估既定肿瘤分子病因，鉴定在生物学效应代谢物变化，辅助鉴定肿瘤易感性特征。发现生物标志物，找出肿瘤细胞特异性损伤特征性变化 情况，用于制定对易感人群的特征性干预策略。理解代谢物变化情况与肿瘤的生 长、停滞、凋亡和分化间关系，发现肿瘤相关的代谢标志物，提高肿瘤早期诊断准确率。如，脂质和胆固醇变化表明胞膜破坏，细胞经受刺激致凋亡过程。缬氨酸与乳酸盐相结合，缺氧组织显著增高通过丙酮酸盐转氨基反应产生阻止乳酸盐升高。饱和脂质是胞膜重要组分，代谢组学技术确定其是在细胞膜功能区还是在胞质囊泡内。胆碱、磷酸胆碱、磷酸卵磷脂等，均是细胞膜关键构成组分。多不饱和脂肪酸则是是细胞膜尤其是线粒体的组分。

基于肿瘤患者血、尿等生物材料相关特征性小分子代谢标志物的静态和动态变化，是了解肿瘤相关基因表型的独特途径。