胃癌的分子分型

王  旭

安徽省肿瘤医院（省医西区）

肿瘤营养代谢治疗科（肿内三科）

（合肥  230031）

     肿瘤分子分型(molecular classification)由美国国立癌症研究所首次提出，通过分子分析技术为肿瘤进行分类，使肿瘤分类从传统的形态学转向以分子特征为基础的分子分型。 

       胃癌在我国乃至世界范围内均具有较高发病率和病死率，胃癌的组织病理学及分子生物学上具有高度异质性，胃癌是由多基因参与的复杂疾病，不同阶段具有不同基因表达谱，胃癌的遗传性、个体差异性和分子机制的复杂性决定了需要由基因群或基因簇来描述其特征。筛选胃癌的标志性分子实际上是筛选与早期诊断以及预后判断相关的基因或蛋白标志物，目前已筛得的包括癌基因、抑癌基因、细胞间黏附分子、生长因子以及某些激素受体等，大部分存在敏感性、特异性、可靠性等方面的缺陷，被公认的为数甚少。

       传统的分子生物学技术如聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)、免疫印迹(immunoblot)是研究分子分型的主要手段，大量研究发现了众多与胃癌诊断或预后相关的分子，如E-钙黏蛋白(E-cadherin)基因种系突变与遗传性弥漫性胃癌(hereditary diffuse gastric cancer,HDGC)密切相关，可用于HDGC的筛查与诊断。

    胃癌组织中抑癌基因P27、P53、P21、Rb的下调及癌基因Myc、Bcl-2的过表达常提示预后不良。基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)、MMP-7的过表达与淋巴结转移、浸润深度及范围相关，预示了较差的临床转归。第10号染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10,PTEN)表达水平与胃癌的浸润、转移、Lauren分型称明显负相关，提示PTEN表达受抑预示胃癌的恶性进展。

       微阵列(芯片)技术具有高度集成的优势，能一次性获得上万个基因的表达信息，尤其可对未知基因或蛋白进行高通量筛选，联合其他技术如激光显微切割、线性RNA扩增等，对胃癌进行真正的分子水平分型。早在2003年Kim B等人应用14K cDNA芯片将胃癌分为高度炎症浸润型和低度炎症浸润型，后者再分为3个亚型，即弥漫型及具有不同恶性特征的2个肠型。同期Tay ST等联合应用微卫星不稳定分析等技术根据基因表达差异将胃癌氛围3种亚型：肿瘤发生癌(tumorigenic)、反应性癌(reactive)和胃样癌(gastric-like)，其中胃样癌患者具有更好的总体生存率。2011年Tan等用基因芯体技术分析了37个胃癌细胞系基因表达谱的差异，将胃癌分为肠型(G-INT)和弥漫型基因亚型(G-DIF)。2013年Lei等通过基因芯片研究胃腺癌基因表达谱，将胃癌分为间充质型、增值型和代谢型。

      2014年7月23日癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)在《Nature》在线发表的一篇论文提出了一种胃癌分子分型，将其分为四个亚型：1.EBV(Epstein-Barr,EBV)病毒阳型，其特征包括PIK3CA频发突变、DNA超甲基化和JAK2、CD274和PDCD1LG2扩增；

2. 微卫星不稳定(MSI)型，其特征是高突变率，包括编码癌基因信号通路蛋白的激活性基因突变；

3. 基因组稳定(GS)型，该型多发生于组织学弥漫型中，由RHOA突变或THO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象；

4. 染色体不稳定(CIN)型，其具有标志性的异倍染色体和受体络氨酸激酶原位扩增。

       随着胃癌分子分型体系的不断完善，从Tan的基因组分型(基因组肠型和弥漫型)、Lei的分子分型(增值型、代谢型及间充质型)、到2014年TCGA基因分型(EB病毒感染型、微卫星不稳定型、基因稳定型和染色体不稳定型)。

    传统的依据肿瘤表型特征决定治疗方案的模式将被依据基因变化特征的模式所取代，单基因表达变化可以指导靶向药物治疗，对同一种分子变异的基因靶向治疗，比对同一种形态类型的化疗更合理、更有效、更趋于个体化治疗模式，但难以指导化疗，多基因检测是否可以指导化疗将是下一步研究的热点。