据循证元素评药物治疗食管鳞癌

   李苏宜 教授/主任医师

                       东南大学附属中大医院临床肿瘤中心（南京210009）

    接近公认的循证医学（Evidnce-Based Medicine. EBM）定义是:审慎、明确和批判地应用现有最佳证据为每个患者制定诊疗决策。EBM实践过程就是搜寻并评估相关信息用于医疗决策：首先提出临床问题，以搜寻评价信息的方式寻找最佳研究证据，结合医生临床技能和尊重患者价值观，实施治疗并评估效率，找出改进方法。这是一个循环往复的过程，下一个循环应是前一个循环的提升。最终，促进学科的进步和发展。因而，循证医学是由①最佳研究证据，②临床技能，和③患者价值观三个元素构成。

由于食管癌是一类复杂的全身性疾病，细胞异质性大，临床转归多样，患者营养不良多发，因而，有机地结合药物治疗的最佳综合治疗模式仍是发展的主流方向。食管鳞癌与食管腺癌尽管发生的脏器相同，病理类型、临床发病转轨却迥异，因而不是一种病。食管鳞癌是中国人高发疾病，药物治疗包括化疗、新靶点药物治疗、营养支持及减症治疗等，最佳研究证据却相对不足，铂类药物、5-Fu是基本化疗药物。然而，中国的专科医生临床经验丰富、技能娴熟、临床思维清晰，抉择能力强。

本文在复习食管癌药物治疗临床研究文献基础上，结合循证医学的三个构成元素，就该领域发展过程中存在问题进行深入的分析与探讨。

最佳研究证据

最佳研究证据是指临床相关的研究，包括基础医学 、临床医学及其他相关的自然学科、社会学科的权威性研究证据，特别是抗肿瘤治疗的效果和安全性研究。是循证医学的重要构成元素，却非全部。

食管鳞癌药物治疗的仍以细胞毒药物治疗为主，临床用于术前新辅助和术后辅助治疗、联合放疗，和单纯化疗治疗晚期病例，最佳循证医学证据的权威性参差不齐，总体较弱。新靶点药物治疗刚刚起步，营养代谢支持临床研究证据局限于围手术期，联合化疗应用研究少。减症治疗则均来自医生的经验。

PDD+5-Fu的联合方案在新辅助化疗、同期联合放疗的综合治疗模式中存在结论性证据。2009年食管癌NCCN指南在未区分腺癌和鳞癌的前提下，推荐DDP+5-FU（共识别级 1 级）应用于联合放疗的化疗/新辅助化疗，而含PTX、 Oxaliplatin、CPT-11、TXT、Xeloda等药物的化疗方案：以共识别级 ⅡB 级推荐。新辅助化疗达到局控者可生存获益，而同期化放疗是非手术适应症标准治疗方案。尽管辅助化疗、晚期解救化疗尚未出现结论性证据，但是，十数年以来新证据一直不断出现。

充实的证据证明了“DDP+5-FU”新辅助化疗可提高R0切除率，新辅助化疗后CR或PR者存在生存受益。W. H. Allum教授率领研究团队对可行根治术食管癌行随机对照研究，根治术组(S组)402例，“DDP+5-Fu”新辅助化疗+根治术组(CS组)400例。中位随访6年。5 年生存率: CS组: 23% ;S 组17% ，CS 组鳞、腺癌患者生存均获益(2008  Gastrointestinal Cancers Symposium  Abstract No:9)。 Val Gebski等^[1]的meta分析中纳入8次试验共1724例，方案为2周期的顺铂为基础化疗，接受新辅助化疗联合手术876例，与单纯手术848例比较，2年生存率提高7%。新辅助化疗使265例腺癌患者受益（HR=0.78, 95%CI 0.64-0.95，p=0.014），而未使366例鳞癌患者受益（HR=0.88，95%CI 0.75-1.03，p=0.12）。Kelsen DP等^[2]分析了RTOG8911试验长期结果。216例患者术前采用顺铂+5-FU的化疗，227例单纯手术。术前化疗出现缓解者存在生存获益，原因可能与R0切除率提高有关，R0切除患者5年总无病生存率32%。

同期联合放疗的化疗目前用于：局部晚期病例新辅助治疗，非手术适应症及不选择手术患者的治疗。Gebski等^[3]将10个随机试验1209例患者资料进行荟萃分析，与单纯手术相比，新辅助同期化放疗联合手术各种原因死亡危险性下降19%( P= 0.002 )，两年生存率提高13%。其中，鳞癌死亡风险下降16% ( P= 0.004 )。Tepper等^[4]进行一项历时已10年Ⅲ期临床研究，新近报道阶段研究结果。计划入组475名，新辅助同期化放疗：DDP+5-FU 同期放疗剂量50.4Gy。6年随访，30名患者中位生存期4.48年，5年生存率39% (95%CI, 21%- 57%)，而26例单纯手术者中位生存期仅1.79年(P＝0.002)，5年生存率16%  (95%CI, 5%-33%)。同期化放疗为非手术适应症局部进展期病例标准综合治疗模式，由RTOG85-01试验^[5]确立。123名患者被随机分入同期化放疗或单纯放疗组。同期化放疗组：DDP +5－FU 联合50Gy/25f的放疗；单纯放疗组：64Gy/32f。结果显示同期化放疗组较单纯放疗组中位生存期明显延长（12.5 VS 8.9月），2年生存率也显著提高（38% VS 10%），局部复发和远处转移的发生减少。长期随访，鳞癌患者5年生存率21%，腺癌患者5年生存率13%。

新版2009年NCCN指南仍未推荐食管鳞癌患者应用辅助化疗，不过，正向的研究证据是存在的。黄伟钊等^[6]将1995至2005年7次试验行荟萃分析，基本上为小样本量非阳性结果的研究，共864例患者（鳞癌98.5%），与单纯手术相比，术后DDP为基础联合化疗者的3年生存率明显提高，相关危险性0.83，提示辅助化疗可能提高疗效。JCOG9204试验是日本17个研究中心开展的随机对照研究^[7]，旨在评价食管鳞癌辅助化疗价值。治疗组120例，手术+ 两周期DDP+ 5-Fu化疗；对照组122例，单纯手术。5年无病生存率:对照组45% ;治疗组55% (log-rank, P = 0.037)。提示术后辅助化疗可较好预防复发。

晚期鳞癌解救化疗资料均为Ⅱ期临床研究，联合化疗均存在有效性及安全性，现有方案疗效差别不大，不良反应各异，包含新药的化疗是否较DDP+5-Fu存在优势，尚缺乏结论性证据^[8-20]。东亚地区医生一线治疗转移性食管鳞癌，多选择顺铂、5氟尿嘧啶、紫杉醇、长春瑞滨、卡培他滨、奈达铂等，近期有效率50%左右，中位TTP约7月，中位生存期约12月， 常见血液学毒性和脱发。借鉴新辅助治疗有效性证据，长期应用DF方案带来了大量Ⅱ期临床研究资料，且新证据不断出现。二线治疗选择多西紫杉醇、长春瑞滨、5氟尿嘧啶、伊力替康、络铂、奈达铂等，近期有效率30%左右，中位TTP 4月左右，中位OS 9月左右，提示二线治疗价值存在。其中欧美地区医生多选择多西紫杉醇、伊力替康、络铂，中国的经验多来自长春瑞滨、络铂、奈达铂的应用，病例数量应该不少，但是，高质量临床设计基础上的研究报告却甚少。转移性食管腺癌一线治疗全部资料均来自欧美，选择用药包括多西紫杉醇、紫杉醇、表阿霉素、依利替康、草酸铂、吉西他滨，联合5氟尿嘧啶和/或顺铂，总体疗效略低于鳞癌，常见不良反应雷同。

2009NCCN指南中有关食管癌（未区分腺鳞癌）解救化疗的观点是这样的，由于未能出现指南委员会承认的转移性食管癌化疗的Ⅲ期临床研究结果，而一些胃癌Ⅲ期临床研究中夹杂了一些低位食管癌或胃食管连接处的癌症病例，所以，将这些胃癌研究结果外推到了食管癌，即食管癌解救化疗方案来自胃癌。这显然有失严谨性，其权威性也值得商榷。

从正常粘膜组织、不典型增生到低度恶性鳞癌、中高度恶性鳞癌，EGFR过表达发生率由0逐级升到50%以上，抗EGFR靶点治疗可能是食管癌新靶点药物治疗的切入点，有限的Ⅰ、Ⅱ期临床研究文献包括了单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂，初步的结果提示存在深入研究的价值^[21-23]。

临床技能

包括夯实的专业知识功底、丰富的临床经验、灵活的临床处理技巧、严谨清晰的临床思维逻辑、正确的综合、判断能力、强的抉择能力。应用临床技巧、正确的思维逻辑、既往经验，迅速对每个患者的临床相关情况作出正确的判断 ，并在治疗方案等干预方法等方面做出同时符合个体临床现实实际和患者价值观的抉择。

全面准确的了解临床表现，借助辅助检查手段对疾病实施评估是食管鳞癌药物治疗的切入点。辅助检查包括食管钡剂显影摄片，胸、腹部CT扫描，无远端转移证据者行超声内镜检查，气管分叉隆凸或以上病灶且无远端转移证据者需行支气管镜检，活体组织检查确定疑似转移病灶应用PET / CT 检查等。初步将疾病分为：局部病例（Ⅰ－ⅣA期）、远端转移病例（ⅣB期） 两类；同时，将原发灶位置、原发灶数量、临床TNM分期、病理大体分型及钡餐造影X线征象、病理组织学诊断及恶性程度、年龄、体质、重要脏器功能、临床转归的轨迹的诸项涉及综合治疗方案确定的影响因素逐一明确，经过分析后，在手术、放疗、化疗的十数种排列组合中，挑选出适合的那种综合方案。这就需要医生具备夯实的基础知识、丰富的经验和强的抉择能力。

放疗联合化疗适应症：原发病灶位置较高者即胸上段、颈段、下咽癌，多源癌，小细胞癌，临床分期晚，脏器功能受限和主观拒绝接受根治性手术者。对于多源癌，溃疡型、黏膜下型，小细胞癌及差分化鳞癌，临床分期晚，姑息术后、减积术后者和治疗后复发者可选择首化疗后放疗的方式。对生存发生不良影响的因素包括：Ⅲ、Ⅳ期病例，差分化及小细胞食管癌，髓质型；溃疡型，胸上段、颈段食管癌并腹腔淋巴结转移，胸下段食管癌、贲门癌并上纵膈及颈部淋巴结转移，肝转移病例，食管-支气管瘘；食管-纵膈瘘，流体食物下咽不利病例，大气道受压明显通气障碍者，双源或多源病例，体重丢失、血色素下降。上述诸多因素导致食管鳞癌临床轨迹的多变性，治疗方法选择时抉择的高难度性。

食管鳞癌的药物治疗不可以药物任意堆积。面对相当比例的差体质、化疗不/弱敏感的食管鳞癌患者，联合化疗方案及剂量、给药方式的确定，化疗在综合治疗大前提下的角色定位，化疗不良反应预防及治疗，减症及营养支持的药物治疗。如何兼顾？笔者个人体会是更换化疗给药思路：将原来的单纯剂量依赖方式替换为剂量依赖联合时相依赖给药方式，其中 剂量依赖给药来自铂类药物，而时相依赖给药则来自细胞周期特异性药物（5氟尿嘧啶、紫杉醇）。在初步的探索性临床研究^[17]，笔者采用减量NDP（减少幅度37.5％）加DDP联合5-FU一线治疗不适合手术、放疗35例，其中CR8例，PR13例，CR＋PR：60.0％(21/35)，中位缓解5.5 月，与常规剂量奈达铂联合5-FU组的差异无显著意义（p＞0.05）、较常规剂量顺铂联合5-FU组提高（p<0.05），减量NDP联合小剂量DDP、5-FU/叶酸疗效确切。血小板计数减少等血液学副反应发生明显减缓。 方案组合思路是采用改良的生化修饰方案+减量奈达铂用低剂量顺铂补足铂的总量的方法，两个铂的主要不良反应基本不重复，低剂量顺铂修饰持续滴注5-Fu，和分割方法输注铂。即利用双铂行剂量依赖给药方式联合持续滴注5-Fu的时相依赖给药方式。

医疗决策技术是指在可能性而不是在肯定性的条件下做出最佳决策，同时迎合患者的主观喜好的决策技术，其标准就是符合个体患者的最大利益。最佳决策不总是完美决策，但永远优于随意决策。包括四方面内容：修正概率；决策分析；治疗和诊断阈值；费用/收益分析。其中临床常用决策分析：度量每种药物治疗的利弊，将决策过程形式化，在不确定性的境况中，作出肯定的抉择；肢解问题为组成部分并量化，找出所有可能的治疗方法及结局，明了决策所需的数据，精确评价不同结局。由于食管鳞癌药物治疗临床的重要数据不能确知（证据权威性的总体偏低），那么，病人意愿就成为关键，结合影响临床干预结局的情况复杂（局部病灶相关情况+全身情况+需要多种治疗背景），在疾病发展不同时间点有数个重要事情将要发生，而治疗的关键环节留给医生的机会非常有限，因而，建议临床医师在抉择时选用决策树，即每种决策结局的概率及价值列成流程图，将不确定性图示结构化。同时应该准确借助临床指引，而非刻意简单套用。

患者价值观

由心理因素+社会因素构成，每个患者偏好、担忧和期望。共性价值观：肿瘤患者共同存在的心理状况，如恐惧；个性价值观：不同患者的独特的心理活动及其各不同病程时期的心理活动情况的变化。例如：恶性肿瘤病人在诊断初期往往会恐惧、自卑、心理过敏，继之出现强烈求生欲，以后随着治疗的显效而相对的平和，临终前的强烈求生欲和生命终结前的彻底放弃。

食管鳞癌患者心理关注点：对治疗效果的期待，不能进食或进食不畅，日渐消瘦与营养不良，疼痛、声嘶等症状，医源性不良反应。针对进食哽噎症状、疼痛等肿瘤源性症状，和胸腔胃以及反流、放射性肺炎、放射性食管炎及化疗不良反应等医源性不良症状积极有效的减症治疗、营养不良的治疗和预防，可以迎合患者追求疗效迅速的需求，赢得患者良好的互动和化疗顺利实施，标本兼治，达到生存质量提高与生存期延长的目的。

由于①肿瘤致吞咽障碍；②癌性浸润或手术损伤喉返神经致进食呛咳；③肿瘤占位引起食管瘘及穿孔；④肿瘤手术后消化道功能紊乱、和（或）消化道功能部分或完全丧失；⑤化放疗导致重度口腔黏膜溃烂等原因，食管鳞癌患者的营养不良，发生率高，严重者多见，晚期阶段，40～60%死于营养不良。营养不良对预后存在不良影响，营养支持可明显改善宿主代谢状态，恢复和维护脏器功能，提高化疗、放疗耐受力。因而，食管鳞癌的药物肿瘤一定要行营养风险筛查，在联合应用营养支持+代谢调理治疗的同时，进行化疗。

食管癌确诊在为下一步治疗带来明确方向的同时，也给患者以沉重的心理打击，并且这种心理影响贯穿诊疗始终，只是各阶段心理反应表现不同而已。从最初的危机反应（震惊、焦虑或否认），治疗开始时期的焦虑、抑郁，到缓解期的焦虑、抑郁、疑病，和临终前的焦虑、抑郁、恐惧、家庭紧张等多样性表现。可出现自杀动机或行为。食管癌确诊也同时给予亲属及朋友沉重的心理打击，而治疗相关不良反应致亲属长期精神压力。尊重患者的价值观，其人其家人心理疾患不可回避，在具一定心理疾患认知度的基础上，通过求助于专科医生帮助，行药物治疗与心理专科疏导相结合的治疗。

结  语

药物治疗食管癌同样遵从循证医学的原理原则，以审慎、明确及批判的观点看待现有食管鳞癌药物治疗最佳证据及其存在的问题，充分发挥以基础知识、临床思维和临床经验为灵魂的临床技能，重视食管癌患者社会属性的异化现象。

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