恶性肿瘤标志物（教案）

 

李苏宜  东南大学临床医学院肿瘤教研室

 

由于肿瘤细胞的生物化学性质及其代谢的异常，导致在肿瘤病人的体液、排泄物及组织中出现某些特异物质在质和量上发生了改变，临床上利用这些异常来了解肿瘤的存在及其活动情况，以利于诊断和治疗。这些与肿瘤相关的物质被命名为“肿瘤标志物”。

●用途

●        高危人群的筛查

●        良恶性肿瘤的鉴别

●        原发肿瘤的确诊

●        治疗效果的评判

●        预后、复发的预测

●分类

●        酶及同工酶类

●        蛋白质类

●        代谢产物类

●        激素类

●        癌基因类

 

                        酶与同工酶

 恶性肿瘤的发生，本身就是癌基因异常表达的结果，相应也会发生酶蛋白（此为基因表达产物）的改变，具体表现为：

与细胞分化有关的组织特异性酶和同工酶活性升高可出现胚胎型同工酶和异位性同工酶。

1.r-GT:r-谷氨酰转肽酶是一种糖蛋白，系与细胞增殖有关的组织特异性酶，存在于肝、胰、肾、肠等器官。在促使氨基酸生成过程中，r-GT使谷氨酰转移到氨基酸上，形成r-谷氨酰氨基酸。

约60～90%的原发性肝癌患者血清r-GT升高，由于急性肝炎、阻黄、急性胰腺炎、心梗后期等也可见到该指标的升高，因而r-GT活性对原发性肝癌的诊断及鉴别诊断帮助不大，临床仅作为已经确诊病人预后及疗效判定的参考指标之一。

然而，r-GT的同工酶带有着令人兴奋的诊断价值。经7.5%聚丙烯酰胺凝胶电泳处理后，可获得5个r-GT的同工酶，其中新r-GT为原发性肝细胞肝癌所特有，且随着肿瘤生长而活性增高，肿瘤切除而活性下降且消失，而肝转移和胰腺癌则均不高，AFP阴性的原发性肝癌中仍有约20%的病例为阳性。其余四种同工酶则分别见于肝硬化、急慢性病毒性

肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝损伤、转移性肝癌、阻黄等疾病。因而，新r-GT再原发

性肝细胞肝癌的诊断、鉴别诊断和预后判断方面有一定的临床价值。

2.ALD：血清醛缩酶活性升高可见与许多上皮来源恶性肿瘤和营养不良、心梗及肝脏疾病，故测定其总活性的诊断意义不大。

ALD同工酶分为A、B、C三型，A型主要存在于肌肉，B型存在于肝、肾及小肠中，C型存在于脑、晶体、生殖腺、脾和血细胞中。C型在胚胎期也普遍出现。

ALD的作用底物有二种：果糖二磷酸（FDP）与果糖一磷酸（FIP），其作用方式为：

                   ALD

 FDP   ========   二羟丙酮磷酸 + D-甘油醛-3-磷酸

         ALD

 FIP   ========   二羟丙酮磷酸 + D-甘油醛

A、B、C三种ALD对两个底物（FDP和FIP）的分解活性不同，因此具有对FDP/FIP活力不同比值。ALD_A=50，ALD_B=1，ALD_C=10

临床应用：

①                    确定原发性或继发性肝癌的恶性程度：生长慢，分化程度高的恶性肿瘤占位FDP/FIP活力比值为1～５，接近正常肝组织（2.2左右），分化差的病人，该比值可高达50，接近正常肌肉组织；

②                    鉴定恶性非恶性浆膜腔积液： 恶性胸水发生时，ALD活力FDP/FIP比值约30左右，而由于炎症，结核、肝硬化引起的胸、腹水ALD活力FDP/FIP比值在1～2之间；

③                    上述比值在血清标本中检查结论是：肝转移癌为5～6高于正常人（2～3），急性肝炎、药物性肝损伤则等于正常人。

3.LDH：乳酸脱氢酶总活性在患者血清中升高，可见于：①良性疾病：中重度感染、恶性贫血、心梗等；②恶性疾病：常在恶性淋巴瘤、白血病、卵巢癌中异常增高，并随治疗效果而下降，复发时随即上升。因而，在肿瘤内科临床中LDH的第一用途是监测疗效及复发。

LDH有8个同工酶，在临床上通常应用的有5种，依次命名为LDH_1-5.在原发性肝细胞肝癌患者中，LDH_4\5皆增高，却以LDH₅＞LDH₄为特点，而肝转移癌则为LDH₄＞LDH₅，因而LDH的第二个临床应用价值在于有助于恶性肝占位的来源的鉴别。

良性疾病患者血清LDH升高者中多以LDH_1、2为主，多种恶性肿瘤同时发生时LDH₃常增高。

4．NSE:神经元特异性烯醇化酶时神经元和神经内分泌细胞特有的酶，是糖酵解中的关键酶。其异常过量表达常见于SCLC、已发生转移的恶性黑色素瘤（而未发生转移的患者则为正常）和成神经细胞瘤。

在SCLC患者血清中，灵敏度的75-85%，而NSCLC中＜10%，且在SCLC复发前2～3

个月即可见到NSE的血清活力升高。总之：有利于①SCLC的鉴别诊断、疗效及复发鉴别；

②恶性黑色素瘤临床分期。

5.а_1-AT：а_1-抗胰蛋白酶是肝脏合成的糖蛋白，由于机体自身的防御机制，原发性肝细胞肝癌患者血清а_1-AT浓度显著升高，它可通过拮抗蛋白分解酶的活性而抑制癌细胞生长，同时检查а_1-AT和AFP，有助于提高原发性肝癌的诊断阳性率。

6.5＇-NPD:5-核苷磷酸二酯酶是作用于5＇-核苷酸形成的磷酸二酯键的水解酶。在原发性肝癌、急性病毒性肝炎患者血清中，5＇-NPD-V的阳性率均超过90%，因而，5＇-NPD在诊断方面无特异性。

在AFP阳性的原发性肝癌患者，5＇-NPD-V的阳性率为90%以上，AFP阴性者也达80%，且随着肿瘤负荷的增减而增减，因而5＇-NPD-V可作为原发性肝细胞肝癌预后和复发的监测指标。

7.ACP：   酸性磷酸酶在前列腺组织中的活性较其它组织高出100～1000倍，故ACP是前列腺组织的特征性酶。正常情况ACP极少释入血液中，前列腺癌、前列腺肥大时由于排入尿道窦的途径受阻而出现血清ACP升高，另外，血清ACP升高还可见于乳癌、胃癌、结肠癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、HD、MM，但均为中度升高，注意鉴别。

ACP血清浓度显著升高，结合临床及影像学资料，有助于前列腺癌的诊断，也是期预后复发的监测指标之一。

8.GSTS：谷胱苷肽-s-转移酶是一组二聚体蛋白，有α、μ、π三类同工酶，其中GST-π血清含量升高可见于各种消化系统肿瘤，阳性率在40%以上，以结直肠癌最高，在70～80%之间。

 

 

                       蛋白质类

1.     AFP：甲胎蛋白由卵黄囊及胚胎肝所产生，再妊娠5个月时达高峰，出生时下降，一岁时降至正常值（＜5ng/ml＝。AFP显著增高可见于原发性肝癌和卵黄囊瘤，慢活肝时为中度升高。AFP用于原发性肝癌的筛检，敏感度超过90%，特异度约为75%。界限值定为≥500ng/ml。

2.     CEA：癌胚抗原时存在于结肠癌及胚胎结肠黏膜上皮细胞的一种糖蛋白。CEA升高除见于结肠癌外，还可见于胰腺癌，SCLC，乳腺癌和甲状腺癌。5～10ng/ml为异常。灵敏度和特异度均不及AFP诊断原发性肝癌。可用于疗效及复发监测指标。

3.     CA19-9：一种在血清中以粘蛋白形式出现的单涎酸神经节苷酯，是第一个用单抗确定的肿瘤标志物。临床正常界值为37u/ml,95%的正常人低于20 u/ml,良性的肝脏疾病晚期病人，血清值在十位和百位级水平。原发性肝、胆、胰腺及胃癌的血清平均值均在千位级以上，约5000～7000u/ml，敏感度在60～70%。在诊断胰腺癌时，可与CEA并联，敏

感度达90%以上，已做为：①比较可靠的胰腺癌标志；②原发性肝、胆、胃癌疗效、预后、复发的监测指标之一。

4.     CA-125：是卵巢癌相关抗原。正常人的99%血清值均低于35u/ml。①CA-125血清浓度升高仅见于卵巢上皮癌，卵巢黏液性癌不升高；②CA-125水平变化与肿瘤负荷增减相伴，可用于复发、疗效的监测，检测血清CA-125水平，可提前1～14个月发现疾病变化；③CA-125升高还可见于胰腺癌、原发性肝癌、乳癌以及子宫内膜炎，急性胰腺炎、肝炎、肝硬化腹水。因而，CA-125诊断及鉴别诊断的意义不大。

5.     CA-50：一种单涎酸神经节苷脂抗原。敏感度：结（直）肠癌  50%左右；原发性肝癌  60～90%；转移性肝癌  70%以上。

 临床应用价值：常作为并联或串联用的指标之一。具体如下：

         CA-50 + CEA + CA19-9并联诊断结（直）肠癌：敏感度可达90%以上；

         AFP → CA-50串联：70%AFP阴性病人CA-50为阳性。

  非恶性肿瘤患者CA-50血清值均在正常值范围内，即CA-50特异度接近100%。

6．CA15.3：一种高分子糖蛋白。由于CA15.3在早期乳腺癌灵敏度较低，而在进展期和转移性乳腺癌患者中，灵敏度可达60～70%，故CA15.3被认为是一种相关性较高的乳腺癌相关抗原，乳腺癌的标记物，主要用于协诊及预后、疗效的评判。另外，CA15.3在胃癌、大肠癌、胰腺癌的病人中还有10～20%的灵敏度。

7.PSA：前列腺特异性抗原，是一种只存在于人前列腺导管上皮的粘蛋白，不表达于其它细胞。灵敏度63%。良性前列腺细胞大时PSA也稍升高。PSA是前列腺癌的诊断、鉴别诊断、疗效评定及追踪，预后评判。

8.铁蛋白：血清铁蛋白（SF）在多种组织起源的恶性肿瘤组织中释放入血引起升高。在原发性肝癌，胰腺癌和胃、大肠癌肝转移病人中，灵敏度可达50～80%之间。在其它包括血液、泌尿系统肿瘤、消化道肿瘤和原发性肿瘤（60%左右）也有不同程度的灵敏度。主要用于协诊。在原发性肝癌中，AFP阴性者，SF也可升高，因而二者无相关性。

9.TPA：组织多肽抗原是一种细胞分裂时所产生的一种多肽，因而TPA在多种肿瘤病人血清中浓度显著升高。以原发性肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌为高，灵敏度多在50～70%之间。当肺不占位性病变发生时，原发性肺结核和肺炎，以及消化道肿瘤的肺转移，结合临床和测定血清CEA，有助于原发性肺癌（灵敏度80%左右）的诊断和鉴别诊断。在结合其它肿瘤标志物（主要是CEA）的前提下，TPA在乳腺癌、原发性肝癌（结合AFP等）。原发性肺癌的临床中可用于疗效及复发鉴别。

10.AFP：异常凝血酶原系去r 羟羧化作用转变为活性物质，此过程需要Vitk作为辅助因子，当Vitk缺乏或使用 Vitk拮抗剂时，r羧化供体物质---r羧基谷氨酸不能由谷氨酸转化而来，导致非r羧化的去r羧基凝血酶（即：凝血酶原前体）的释放。原发性肝细胞肝癌病人APT灵敏度高达90%，在AFP阴性的病人中，也高达60～70%，小肝癌的灵

敏度高达70～90%，而非恶性的肝病APT值小于原发性肝癌600倍左右，因而，APT又有

非常高的特异度。

ATP 可用于高危人群的原发性肝癌的筛检，可用于肝癌的早期发现、诊断、鉴别诊断、疗效评判、预后评定、追踪复发等诸项。

需排除Vitk缺乏性营养不良，临床常用方法：对于APT值在1000～10000ng/ml以上的患者，静脉注射维生素K，10天后复查，若APT持续升高，即为阴性。                                                  

●肿瘤代谢产物

此类灵敏度、特异度均不理想，非特殊情况，临床少用，包括：

1.     多巴胺

2.     5-HT

3.     儿茶酚胺

4.     羟辅氨酸

5.     t-RNA的降解产物

●原位激素  异位激素

原位激素：内分泌腺体的癌瘤引起的相应激素的过量分泌；

异位激素：非内分泌癌瘤组织中存在的激素样物质。此类激素属自分泌激素，不受内分泌轴的调节与约束，能影响激素的药物，对其无效，包括肾上腺皮质激素、抗利尿激素、绒毛膜促性腺激素、降钙素、胃泌素等，它们均与原位相应激素在结构上非完全相同，但功能几乎相等。

能分泌异位激素的癌瘤很多，包括原发性肺癌、原发性肝细胞肝癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、肾上腺癌、结肠癌等。其中SCLC产生异位激素较多，小细胞肺癌的癌细胞是起源神经嵴内分泌的细胞恶变，能分泌多肽类激素。

●癌基因类

癌基因有可能作为肿瘤标记物，但目前尚不成熟。有发展前景。

总之，理想的肿瘤标志物在临床诊断上的应用需满足以下几点：

①100%特异性。

②100%灵敏度。

③产量与肿瘤大小成正比。

④                    体液中含量与肿瘤大小成正比。目前尚无一项指标达到此条件。克服办法：多项指标联检。

（2004年收笔）