食管癌同期化放疗临床研究进展

程 璐    李苏宜

临床肿瘤中心，东南大学附属中大医院，江苏 南京  210009

[摘要]  利用化疗与放疗的协同增敏效应，同期应用化放疗治疗食管癌正逐渐得到临床学者们的青睐。同期化放疗的术前应用可通过临床降期来提高病灶切除率，延长患者生存，同时也是非手术适应症患者的标准综合治疗模式。本文就该领域同期化放疗与手术的联合，单纯的同期化放疗以及同期化放疗具体实施方法的研究文献进行了复习和思考，对近年来食管癌同期化放疗临床研究的新证据，及疗后再实施手术的意义，联合放疗的化疗药物选择等问题，进行了系统的综述。

[关键词]  食管癌；同期化放疗；新辅助同期化放疗

中图分类号：R735.1        文献标识码：A      文章编号：1000-467X

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    同期化放疗是利用放疗与化疗的互补协同作用，通过对原发肿瘤的降期来提高病灶切除的机率，或者取代外科手术根治肿瘤，减少局部及全身转移发生。临床研究进展不断提示：同期化放疗用于局部进展食管癌的新辅助治疗，可以加强局部缓解，有效延长生存。对于多数非手术适应症食管癌患者，同期化放疗被认为是标准的综合治疗方案^[1]。本文就近年来食管癌同期化放疗及其实施方法的临床进展做如下综述。

1、联合手术的同期化放疗

1.1新辅助同期化放疗 

出于增强肿瘤局部控制，减少淋巴及远处转移，提高手术切除率的考虑，新辅助同期化放疗多用于局部晚期(T₃，T₄，N₁，M_1a)病例。Gebski等^[2]对此进行了生存获益的meta分析，在10个随机临床试验的1209例患者中，比较了新辅助同期化放疗联合手术与单纯手术治疗食管癌的疗效。与单纯手术相比，新辅助同期化放疗各种原因死亡危险性下降19%(HR,0.81, 95% CI, 0.70 -0.9, P=0.002 )，两年生存率提高13%。不同组织学类型死亡风险变化情况接近，鳞癌下降16% (HR,0.84, 95%CI,0.71-0.99, P=0.04),腺癌下降25%(HR,0.75，95%CI, 0.59-0.95, P=0.02)，作者据此认为新辅助同期化放疗可以延长生存期。

Mariette等^[3]比较了144例新辅助同期化放疗联合手术的患者与80例单纯手术的患者之间的生存差异。两组中位生存时间分别为29和15个月，5年生存率分别为 37% 和 17% ( P＝0.002), 术后死亡率分别为6.3% 和 9%(P＝0.481)，R₀切除率分别为74.3% 和 48% (P<0.001)。新辅助治疗的病理完全缓解率16%。结果提示新辅助同期化放疗可显著延长生存期，提高局部晚期食管鳞癌的R₀切除率，且未增加术后死亡率。

Tepper等^[4]进行的一项历时已经10年的Ⅲ期临床研究，新近报道了阶段研究结果。计划475名患者入组，新辅助同期化放疗采用：顺铂(DDP)100 mg/m²，5-FU 1000mg(m².d)^-1，第1、5周各4天，同期放疗剂量50.4Gy，1.8Gy/次，>5.6周，经过6年随访，30名患者中位生存期4.48年，5年生存率39% (95%CI, 21%- 57%)，而26例单纯手术患者中位生存期仅为1.79年(P＝0.002)，5年生存率16%  (95%CI, 5%-33%)，提示新辅助同期化放疗存在生存优势。

尽管有少量临床研究获得了相反的结论，例如，Natsugoe 等^[5]的单中心Ⅱ期临床研究结果显示新辅助治疗组与单纯手术组5年生存率无显著差异。但是，较多项的高循证级别的临床研究均表明新辅助同期化放疗＋手术与单纯手术相比可以延长生存期，尤其是对局部疾病获得有效控制的患者，存在明显的生存获益，术后并发症的发生率也无明显增加的趋势。

1.2联合诱导化疗的新辅助同期化放疗  

为进一步提高疾病的局部控制率，Ajani^[6]首先提出了先行诱导化疗，再行新辅助同期化放疗和根治性手术的三步骤治疗模式。对43名患者，首先应用两周期的依立替康、顺铂联合诱导化疗，然后行5-FU、紫杉醇＋45Gy的同期化放疗，再实施局部病灶的根治术。诱导化疗后，50%患者吞咽困难症状减轻，手术病人全部达到R₀切除，2人术后死亡。2年生存率为42%。80%的复发病人发生了远处转移。结果显示三步骤治疗模式可以提高病灶的手术切除率、延长术后复发时间。Jin等^[7] 的回顾研究，42例接受三步骤治疗和39例仅接受新辅助同期化放疗联合手术的患者，化放疗的具体实施方法与前者相近。5年生存率分别为71.1%和22.8% (P= 0.0001),5年无病生存率分别为56.6%和27.6%(P=0.003)，局部控制率分别为85.6%和64.2%(P=0.007)。由于是回顾性研究，对于三步骤治疗能否改善生存尚无定论。比较明确的是，术前的诱导化疗可以缓解病人吞咽困难，减少肠内营养应用，便于化疗疗效的及时评估和手术的实施。诱导化疗后2周利用PET代谢评估能预测手术疗效及长期生存，同时也能尽早判断诱导化疗的失败与否，以便于及时调整化疗方案或者提前手术^[8]。

1.3辅助同期化放疗 

2008 NCCN指南推荐R₀切除后，淋巴结阴性的T₂T₃食管腺癌和淋巴结阳性的食管腺癌以及R₁和R₂切除后食管癌，进行辅助同期化放疗。Rice等^[9]的研究提示辅助同期化放疗与单纯手术相比可以延长生存期(28 VS 15月,P=0.05)，延长中位复发时间(25 VS 13月,P=0.04)。Jingu等^[10]的II期临床试验，采用奈达铂70mg(m².2h)^-1，5-FU500mg(m².24h)^-1，同期放疗60Gy，30名患者的中位生存期达39.0月，1年和3年生存率分别为60.6%和56.3%，提示辅助同期化放疗对局部复发病例具一定疗效。近年来，该领域研究文献少有更新，术后辅助同期化放疗研究似乎少人问津，其价值期待进一步研究论证。

1.4同期化放疗后实施手术的价值再认识 

法国FFCD9102试验^[11]中，444名局部晚期患者首先接受2周期DDP/5-FU化疗，同期常规分割放疗46Gy,4.5周或分段放疗15Gy, d1-5, d22- 26。259名获得部分或完全缓解的患者被随机分入手术组(A组)或继续同期化放疗组(B组)。A组与B组2年生存率分别为34%和40%(P=0.44)，中位生存期分别为17.7月和19.3月(P>0.05),2年局部控制率分别为66.4%和57.0%(P>0.05)，3个月复发率分别为9.3%和0.8% (P= 0.002)。结果表明新辅助同期化放疗有效的患者，进一步实施手术治疗的意义不大。

德国食管癌研究小组也对化放疗后手术的价值进行了评估^[12]。172名鳞状细胞癌患者分入同期化放疗+手术组和单纯同期化放疗组，术前治疗采用3周期DDP/5-FU/VP－16，接着DDP/VP－16和同期放疗40Gy，或伴手术区域至少65Gy高剂量放疗。尽管手术后局部无进展生存期得到了改善，但仅有趋势表明3年生存率有所增加（31.3% VS 24.4%）。手术组治疗相关性死亡率也明显比单行化放疗组高（12.8% VS 3.5%）。手术治疗可以提高病灶的局部控制，却以治疗相关性死亡增加为代价。

Gardner等^[13]认为，当根治性化放疗无法实现局部控制时，姑息性食管切除术常常是延长生存期的唯一可行治疗方法。Seto等^[14]通过对T₄食管癌的深入研究建议根治性化放疗应作为T₄食管癌治疗的第一步，降期后再施以手术，手术的目的是切除残存的肿瘤。

2、不联合手术的同期化放疗

2008 NCCN指南第1版中指出：非手术适应症的T₄、ⅣA期食管癌以及不选择手术治疗的食管癌患者，推荐50.4Gy放疗同期联合氟尿嘧啶为基础的化疗(共识别级1级)。

同期化放疗作为非手术适应症局部进展期食管癌标准的综合治疗模式，是由RTOG85-01^[15]试验确立的。123名患者被随机分入同期化放疗或单纯放疗组。同期化放疗组：DDP 175mg/m²,第1，5，8，11周的第1天用，5－FU 1000mg (m².d)^-1,持续静脉滴注，第1，2，8，11周的前4天用，放疗:50Gy/25f/35天；单纯放疗组：64Gy/32f/45天。结果显示同期化放疗组较单纯放疗组中位生存期明显延长（12.5 VS 8.9月），2年生存率也显著提高（38% VS 10%），局部复发和远处转移的发生减少。经长期随访，鳞癌患者的5年生存率达到21%，腺癌患者的5年生存率也达到了13%。

Crosby等^[16]的回顾性研究，采用DDP 60mg(m².d)^-1，5-FU 225mg (m².d)^-1，同期放疗50Gy，90名患者的中位生存期为26(15,>96)个月，2年及5年生存率分别为51%和26%。T₄期患者效果更为显著，中位生存期40(26,>96)月,2年和5年生存率分别67%和32%。

Wang等^[17]针对35名M₀颈段和胸上段患者，采用5－FU为基础的化疗，联合中位放射剂量50.4Gy(24.5-64.8Gy)的放疗。5年生存率18.6%，无病生存率22.4%。在分析放射剂量与生存之间相关性时，发现放射剂量大于50Gy和小于50Gy的患者完全缓解率分别为79.2%和 27.3% (P=0.003)。同期化放疗作为颈和胸上段食管癌有效治疗方法，50－65Gy的放疗剂量同期联合5－FU为基础的化疗可以提高局部控制率和改善总的生存状况。

Anderson等^[18]治疗了25名II－III期老年患者，中位年龄77岁，行两周期5－FU，丝裂霉素＋同期50.4Gy放疗，中位生存期为35个月，2年生存率达64%，提示对于高龄人群，同期化放疗的价值也是存在的。

3、同期化放疗实施方案的探索与演变

3.1 化疗用药方法现况

2008 NCCN治疗指南第1版推荐5-FU/ DDP方案同期联合放疗治疗食管癌，共识别级为1级。紫杉醇(PTX)、依立替康(CPT-11)、多西紫杉醇(TXT)、卡培他滨(xeloda)等为基础的化疗方案同期联合放疗，共识别级已由原来的3级更改为2B级，认可度较前有所提升。 

Tepper等^[4]在一项III期临床试验中采用DDP 100 mg/m²，5-FU 1000 mg (m².d)^-1，第1、5周各4天，同期放疗总量50.4Gy。Crosby等^[16]采用DDP 60mg (m².d)^-1，5-FU 225mg(m².d)^-1，同期50Gy放疗。FFCD9102试验^[11]中，采用DDP 15mg/m²，静滴1h，d1-5, d22-26, 5-FU 800mg(m².d)^-1，持续静脉输注，d1-5，d22-26，联合同期放疗46Gy。Lin等^[19]针对中国患者的I期临床试验，最大耐受剂量为DDP 52.5 mg/m²,d1；5-FU 700mg/m²,d1-5；同期50Gy常规分割放疗，每4周重复，共4次。上述应用方法的主要毒性是放射性食管炎和骨髓抑制。

紫杉醇同期联合放疗的应用也较为普遍。Lin等^[20]入组了97名局部进展期患者，采用双周紫杉醇、顺铂，同期放疗＋手术或单纯同期化放疗方案。化疗用药，PTX 35mg/m²,静脉滴注1h,d1,4,8,11, DDP 15 mg/m²,静脉滴注1h,d2,5,9,14;同期放疗40或60Gy。结果显示患者中位生存期28.8个月，主要不良反应是白细胞减少（30%）。van de Schoot等^[21]也评估了以紫杉醇为基础的新辅助化放疗＋手术治疗II、III期食管癌的可行性和有效性，结果提示38%患者达到病理完全缓解，96%的患者实现R₀切除，3年生存率达到56%,该治疗方案疗效肯定，耐受性好。

Font等^[22]采用周剂量多烯紫杉醇＋同期放疗治疗非手术适应症的晚期食管癌。TXT 20mg(m².w)^-1，同期常规分割放疗66Gy。56人入组，总体有效率达50%，1年生存率为35%。这一方案用于治疗预后较差的患者，重度食管炎的发生率显著降低。

  Yamashita等^[23] 回顾比较奈达铂与顺铂同期联合放疗治疗Ⅱ-Ⅳ期食管癌的效果。奈达铂组12例，采用NED 80mg/m²，静脉滴注；5-FU 800mg/m²,24h持续输注,d1-4；顺铂组29例，采用DDP 75 mg/m²，静脉滴注；5-FU 1000 mg/m², 24h持续输注,d1-4；同期放疗50.4Gy。奈达铂组与顺铂组的3年生存率分别为13%和8%(P=0.247)。主要不良反应是骨髓抑制。

 Michel等^[24]研究了顺铂－依立替康诱导化疗＋同期化放疗的疗效。DDP 30mg/m2，CPT－11 60mg/ m²，d1，8，22，29；同期放疗剂量50或50.4Gy，d43，50，64，71。43名患者的临床完全缓解率为58.1% (95%CI: 43.4-72.8%)。2年生存率达27.9% (95% CI, 13.4 -41.3%)。主要的不良反应是血液系统毒性。Ajani等^[6]进行的三步骤治疗临床研究，采用CPT-11、DDP联合的诱导化疗，然后同期化放疗和手术,28%的患者获得病理完全缓解，同样肯定了CPT－11在诱导化疗和同期化放疗中的作用。

Lee等^[25]将卡培他滨、顺铂(XP)同期化放疗用于Ⅳ期食管癌的治疗。首先进行两周期的XP诱导化疗，xeloda 1000mg/m²，口服，2次/天，d1-14，DDP 60mg/m²，静滴，d1，每3周重复。48名M_1a及M_1b无内脏淋巴结转移的患者再给予周剂量xeloda 800mg/m², 口服，2次/天，d1-5；DDP 30mg/m²，静滴，d1，同期放疗50.4Gy。M_1a及M_1b患者的有效率分别为77.8%和62.9%，两者间生存无显著差异，研究结果支持XP诱导化疗＋同期化放疗作为M_1a及M_1b食管癌的一线治疗。

替吉奥(S-1)是一种口服氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西组成。Iwase等^[26]采用：S－1 80mg(m².d)^-1，口服，d1-14；DDP 70mg/m², 24h持续输注，d8；同期放疗30Gy，>3周。两周期间隔14天。71人入组（Ⅱ期n＝6，Ⅲ期n＝40，Ⅳ期n＝25）。结果显示所有的Ⅱ期患者，55%Ⅲ期患者以及20%Ⅳ期患者获得完全缓解，93%Ⅲ期患者和76%Ⅳ期患者获得部分缓解。主要的不良反应是骨髓抑制。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者中位生存期分别为39、11、11月。联合S－1和顺铂同期化放疗发展应用前景良好。

化疗的效果受肿瘤耐药机制的影响，如p53，多药耐药基因(MDR1)及其编码的P-糖蛋白(P-gp),谷胱甘肽S-转移酶，拓扑异构酶(TopoⅡ)等。Kim等^[27]最近的研究指出ERCC1阴性的食管癌患者更容易实现病理缓解，即ERCC1的表达可以预测患者对化放疗的抵抗性。对这些基因的检测，在指导临床用药上具有重要作用，以便选择更合理的化疗方案。此外，Gotoh 等^[28]研究发现表皮生长因子受体(EGFR)可能是预测食管鳞癌对化放疗敏感性的分子标志。因此将新靶点药物联合化放疗用于晚期食管癌的治疗也是目前研究的热点。

3.2  放疗方法的发展与演变

50.4Gy常规分割放疗是最为普遍接受的放疗方案。在确立同期化放疗地位的RTOG-8501试验^[15]中放疗总剂量为50Gy, 2Gy/次，共6.5周。Tepper等^[4]在新辅助同期化放疗中采用放疗总剂量50.4Gy, 1.8Gy/次，至少 5.6周。近年来放疗方法的进展主要涉及放射剂量、分割量的调整和适形放疗技术的应用。

对于放射剂量的调整，Zhang等^[29]入组了 69例食管癌患者，其中低剂量组(<或=51Gy)43人，高剂量组(>51Gy )26人，结果显示高剂量组比低剂量组有更好的3年局部控制率(36% VS 19%, P＝0.011）,无病生存率(25% VS 10%, P=0.004)，总生存率(13% VS 3%, P=0.054)，以及临床完全缓解率(46% VS 23%, P=0.048)。

超分割放疗的应用，采用小于常规的分割剂量，在不增加后期反应组织损伤的基础上，使肿瘤得到更高生物剂量的照射。Asakura等^[30]对31例晚期食管癌的同期超分割放化疗研究采用DDP：70-80mg/m²,d1，5-FU：700-800mg/m²,24h持续输注,d1-3；同期超分割放疗57.6-72Gy。最终17例达完全缓解，13例部分缓解，有效率达96.7%，3年和5年生存率分别为35.5%和26.3%。目前食管癌多采用后程加速超分割放疗(LCHART)。Zhao等^[31]的研究指出LCHART联合化疗用于局部晚期食管鳞癌的治疗，获得了较理想的3年、5年生存率，但其是否防治远处转移和区域淋巴结转移及减少放射反应仍需要进一步研究。

立体定向放疗、三维适形放疗(3DCRT)以及适形调强放疗(IMRT)，由于精确定位靶区，增加肿瘤放射剂量的同时，减少危及重要器官的毒性反应, 有望提高食管癌局部控制率和远期生存率。Chandra等^[32]的研究在肯定了3DCRT和IMRT对食管癌疗效的同时，指出IMRT使正常肺组织的照射剂量减少，靶区适形性更加优良。最近Chen等^[33]又将螺旋断层放疗应用于食管癌同期化放疗，放疗包括总计划靶体积(PTV) 50Gy，选择PTV 40Gy，结果提示螺旋断层放疗的适形度更加优良，总PTV和选择PTV同质性指数更高，超过20Gy的肺体积(V20)明显减少。目前临床基本采用前程常规放疗，后程缩野适形放疗方案，对于适形靶区能否完全替代常规放疗前程的大靶区照射，以及几种适形放疗方法之间的疗效比较仍未有明确定论。

此外，腔内照射的应用，可短时间内解决食管癌患者的梗阻问题；粒子射线放疗的发展，配合调强放疗，能显著优化放疗的适形性，但是，尚未见到此类食管癌同期化放疗的临床研究文献。

4、结束语

联合了手术的综合治疗模式中，同期化放疗在控制局部病灶、提高手术切除率、消除潜在转移病灶和延长生存期等方面都具有明显优势。同时在非手术适应症患者的治疗中，同期化放疗的价值已得到普遍认可。5-FU，顺铂联合常规分割放疗是常用的实施方法，紫杉醇、依立替康、新型铂类化合物等药物，适形放疗、调强放疗等方法在食管癌同期化放疗中的作用正逐步被认同。从化疗药物的剂量、品种、方案组合、疗程设置，从放疗计划设计优化、放疗方法改进、多方法组合、新源启用等方面，寻求最大限度提高疗效和降低毒性的途径，仍是今后食管癌同期化放疗的主流研究方向。      （2009年初收笔）

[参考文献]略