5-氟尿嘧啶长时间连续滴注治疗晚期肿瘤机理和应用现状

李苏宜

一、  机理

    1、5-氟尿嘧啶抗肿瘤机理    5-氟尿嘧啶（5-Fu）是50年代发现的一种有效的广谱抗肿瘤药物，许多实验证明：尽管5-Fu可通过多种途径、多种代谢产物干扰肿瘤细胞的核酸代谢，但其产生细胞毒的最主要途径是：进入肿瘤细胞内的5-Fu先经多种途径生成氟脲一磷（FUMP），氟脲一磷在体内迅速转化为氟脲二磷（FUDP），再转化为磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），FdUMP是5-Fu具有抗肿瘤活性的代谢产物，可与叶酸盐协同因子-还原型四氢叶酸（包括5-CH3FH4和FH4）及胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS）以共价结合形成三元复合物，使TS酶失活，阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸，从而抑制DNA的合成。

目前，许多包含5-Fu 的联合方案已被广泛研究，与此相比，单药应用5-Fu 的研究几十年来无重大进展。近年来，国外一些学者对5-Fu 抗肿瘤的生化细节进行探讨^[1]，其目的在于能以最合理、最佳的方式利用5-Fu 。研究发现，单药5-Fu 以常规方式（每一化疗周期最初数日）治疗大肠癌有效率为10%-15%，但持续滴注（大于4周）有效率为40%，二者在抗癌机制方面的潜在差异是：前者作用方式为RNA为靶向的细胞毒性作用，这种毒性作用在持续滴注时可转化为DNA为靶向的细胞毒性作用。而对临床资料的研究显示：DNA为靶向的细胞毒性作用更与临床相关，其基础实验研究与临床应用结果更相一致，为5-Fu 的主要抗癌机制。且5-Fu半衰期短，为细胞周期特异性药物，有显著的时间依赖性特点，长期持续滴注使肿瘤细胞暴露于5-Fu的时间延长，对TS酶抑制时间延长，因能维持恒定的血药浓度而增加抗癌活性，因此长期持续滴注5-Fu是一种提高治疗效果的手段之一。

    2、其它药物修饰5-Fu的机理     依据5-Fu 这一精确的抗癌活性机制，国外已发展了一种新型联合化疗方案，称为生化修饰方案，即利用非细胞毒性药物或细胞毒性药物（无细胞毒水平的剂量）作为修饰剂，通过调节5-Fu的代谢途径，对其进行生化修饰以提高治疗效果。近年来的大量研究表明：使用5-Fu长期持续静脉滴注加用小剂量顺铂（DDP）小剂量醛氢叶酸/叶酸、HCPT、paclitaxil、CBP、Camptothecin-11(CPT-11)、S-1、ADM、MTX、CTX等治疗多种恶性肿瘤尤其是进展期及复发、转移的肿瘤，可取得较好的疗效，且副作用较轻，在抗肿瘤的同时明显改善了患者的生存质量。其中应用较多、机理较清楚的是DDP及醛氢叶酸。

    醛氢叶酸增强5-Fu抗癌活性机理较早为人熟知，即在体内代谢为还原型四氢叶酸，提高了三元复合物的稳定性，增加5-Fu对TS的抑制。作为非特异性抗癌药的DDP,自70年代用于临床以来,一直采用大剂量给药,其作用的靶点是DNA，形成DNA链内交联，链间交联及DNA蛋白质交联，从而破坏DNA结构，造成细胞死亡。而在小剂量DDP与5-Fu联合化疗方案（FP方案）中,DDP本身无抗肿瘤作用^[2],是通过其与肿瘤细胞膜上蛋氨酸转运蛋白的结合阻止了蛋氨酸进入肿瘤细胞内,使细胞内同型半胱氨酸向蛋氨酸的代谢增强，细胞内蛋氨酸合成酶增加，蛋氨酸合成酶可活化叶酸代谢系统，从而使细胞内还原型四氢叶酸增加,延长5-Fu对TS的抑制时间，使三元复合物结合增强增多。有文献报道^[3]：在FP方案中，不仅DDP是5-Fu的修饰剂，5-Fu也能提高DDP的作用效果，二者是相互修饰。显然，小剂量DDP与5-Fu联合化疗方案的机理尚需进一步研究探讨。

二、            临床应用现状

    目前，欧美及日本多家医疗机构经大量临床研究证明，长期持续滴注小剂量5-Fu联合其它化疗药物（主要是DDP）临床主要应用于胃癌、大肠癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌、肺癌、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、鼻咽癌等。以下就其应用方法及效果做一分述。

1、  胃癌

目前报道的FP方案治疗胃癌多为晚期及复发转移的晚期胃癌，具体用药为DDP2.5-7mg/m2/d，持续1或24小时，每周5天，连用3-4周，5-Fu160-350mg/m2/d，持续24小时，连用3-4周。其后休息4周，共用2-6个周期。有效率为28.6-65.9%，中位生存期为8.1月-14.3月，Kondo-K报道^[4]21例晚期胃癌（包括局部侵润、肝转移、腹腔转移），应用5-Fu330mg/m2/d，连用4周，DDP6mg/m2/d，每周用5天，连用4周，共用3个周期，总有效率52%，71%的患者化疗后可行手术治疗。Calais-G报道^[5]43例胃癌（29例晚期，14例复发或转移），采用5-Fu250mg/m2/d，连用4周，DDP3.5mg/m2/d，每周用5天，连用4周，其后休息4周，每例患者应用到出现不能耐受的毒副反应为止。共有29例部分缓解，总有效率44%，其中最有效的部位是原发灶及肿大的淋巴结。Tsujia-A报道^[6] 52例晚期胃癌，采用5-Fu160mg/m2/d，连用4周，DDP3mg/m2/d，每周用5天，连用4周，其后休息2周，总有效率65.9%，中位生存期249天。作者认为FP方案的剂量限制因素是DDP剂量小于1000 mg。Akamo-Y报道^[7]1例83岁胃癌肝转移患者，采用5-Fu250mg/m2/d，连用4周，DDP3mg/m2/d，连用4周，肝动脉内给药，共治疗三周期，肝脏转移灶缩小，于化疗后9个月发现肺转移灶，继续上述方案全身给药，肝脏转移灶继续缩小，而肺转移灶明显增大。Shirasaka-T采用^[8]DDP加用S-1治疗进展期胃癌，S-1为一类似UFT的口服新药，成分为呋氟尿嘧啶（FT-207）+两个修饰者CDHP(阻止5-Fu活化物降解)、OXO（保护肠粘膜，减少消化道反应），三者比例为1:0.4:1。结论为DDP加用S-1方案有效率高（40-60%），作者还比较了5-Fu250-350 mg/m2/d，连用4-6周与5-Fu500-750mg/m2/d，隔日应用一次，共4-6周的差别，认为两者疗效相似，但后者毒性更小。在FP方案与其它恶性肿瘤治疗手段相结合方面，Bavisatto-LM报道^[9]对胃癌肝转移患者应用FP方案+介入治疗，具体为5-Fu250mg/m2/d，连用4周，DDP3mg/m2/d，每周用5天，连用4周，在其后化疗休息期行局部肿瘤介入治疗，如此重复3次，其1年生存率为57%，2年生存率为19%，中位生存期14.3月。Iwahashi-M报道^[10]，对4例胃癌肝转移患者应用肝动脉内FP方案化疗+热疗，4例均部分缓解，无肝脏损伤及血液学毒性，3例生存大于17个月。

2、  大肠癌

目前报道的FP方案治疗大肠癌多为晚期及复发转移的晚期患者，具体用药为DDP2.5-3.5mg/m2/d，持续1或24小时，连用4周，5-Fu160-320mg/m2/d，持续24小时，连用4周，其后休息4周，或者上述剂量连用10-14天休息10天，共用6周时间为一周期。有效率为33%-57.1%。多数著者认为FP方案是一种有用的姑息性治疗手段。Furuhata-T报道^[11]59例不能手术的大肠癌，采用5-Fu320mg/m2/d，连用4周，DDP3mg/m2/d，每周用5天，连用4周，其后休息4周，每例患者应用到出现不能耐受的毒副反应为止。总有效率57.1%，作者比较了上述方案与5-Fu320mg/m2/d，连用4周，DDP6-30mg/d（多为10 mg/d），每周用5天，连用4周的效果，认为前者疗效无后者好，但后者毒性相对增加，不易多次重复。Tsujia-A报道^[12]采用5-Fu160mg/m2/d，每周用5天，连用4周，DDP3mg/m2/d，每周用5天，连用4周，其后休息1周，每例患者应用到出现不能耐受的毒副反应为止。总有效率52.1%。Kitamura-M^[13]采用FP方案加用S-1治疗26例直肠癌肝转移患者，采用5-Fu160mg/m2/d，DDP10mg/d，S-15mg/Kg,连用14天休息10天，作者认为FP方案加用S-1较单用FP方案有效率高，其原因在于DDP对S-1有修饰作用。Rinaidi-DA报道^[14]应用5-Fu和gemcitabine治疗顽固性的实体瘤（包括大肠癌）的1期临床试验，确定5-Fu200mg/m2，d1-15， gemcitabine100 mg/m2 d1、8、15，是较安全的剂量，目前正进行Ⅱ期临床实验。Falcone-A报道^[15]59例大肠癌肝转移患者，对常规大剂量的5-Fu/醛氢叶酸抵抗，采用5-Fu200mg/m2/d，连用14天，醛氢叶酸5mg/m2/d，连用14天，其后休息2周，总的有效率为16%，中位生存期4-9月。Nogue-M报道^[16]39例晚期大肠癌及转移患者，采用呋氟尿嘧啶（TG）0.75g/m2/d，连用21天，醛氢叶酸45mg/m2/d，连用28天，总有效率为38.5%，中位生存期11.3月。江苏省肿瘤医院报道应用5-Fu375mg/d，连用21天，醛氢叶酸300mg d1，叶酸片20mg/次，3次/日，d2-d21，HCPT10mg/d，d1-d10，治疗晚期胃肠癌，总有效率为50%，Janjan-NA报道^[17]对117例晚期大肠癌性术前放化疗，具体为5-Fu300mg/d，共用5周，45GY（分为25次）放疗5周，治疗6周后性手术治疗，32例（27%）经病理学证实为完全缓解，68例病期提前，有49例可手术。

3、  食管癌

FP方案在食管癌的具体用药剂量及时间上与前相似，用于新辅助化疗及晚期食管癌治疗，约有50-64%的有效率。Poplin-EA^[18]对不能手术的食管癌行新辅助化疗，采用5-Fu200mg/m2/d，持续滴注12周，DDP60mg/m2、 吡柔比星50mg/m2每三周一次，共用4次。有效率为56%，有30%的患者接受手术治疗。Hainsworth-JD^[19]对不能手术的食管癌化疗,行5-Fu225mg/m2/d，d1-42，paclitaxil 200mg/m2d1,22，CBP 6.0 d1,22，总有效率为62%。此外还可与放疗结合，用于新辅助化疗。Meluch-AA报道^[20] 对49例局限性食管癌（腺癌或鳞癌）行5-Fu225mg/m2/d，d1-42，paclitaxil 200mg/m2d1,22，CBP 6.0 d1,22，放疗剂量45GY，1.8GY/次，d1-25，共有37例完成试验，46%达到病理学完全缓解，30%仅余微小病灶。在增加治疗效果的同时，也增加了毒副作用。Tominaga-K ^[21]采用FP方案+放疗（40 GY）治疗26例Ⅱ-Ⅳ期食管癌，42.3%完全缓解，57.3%部分缓解，约30.7%有急性骨髓抑制，Ⅲ度-Ⅳ度，较严重。

4、  胰腺癌

    FP方案在晚期胰腺癌上也有较好的效果。尤其在治疗晚期胰腺癌时，近期有效率约40%，给胰腺癌的治疗增加了希望。Kigama-H报道^[22]11例Ⅲ/Ⅳ期胰腺癌经FP方案反复治疗后，CEA平均从89.6下降到4.2，且无明显的毒副作用。Murakami-S报道2例Ⅲ/Ⅳ期胰腺癌经用5-Fu500mg/d，DDP5mg/d，连用6周，同时予以CPT-11 100-125-150mg间断给予，2例均部分缓解。

5、  肝癌

在治疗晚期及减症手术后的肝癌时，采用肝动脉内或全身应用FP方案，近期有效率约30.5-64.7%。Takao-T^[23]用FP方案治疗不能手术及复发的肝细胞癌和胆管细胞癌，AFP值下降率分别为33%、67%，采用肝动脉内输注，有效率分别为20%、33%，采用全身用药，有效率分别为0%、33%，似乎胆管细胞癌更有效。Ogata-T^[24]采用肝动脉内应用FP方案治疗17例减症术后复发的原发肝癌，有效率为64.7%，五年生存率为34.8%。

6、  乳腺癌

    在治疗晚期乳腺癌时，Chu-L^[25]单用5-Fu250mg/m2/d，d1-42，有效率为44%，CR13%,PR31%。Azim-HA[^26]用5-Fu300mg/m2/d,d1-15,NVB25mg/m2d1,8， MIC6mg/m2d1、8，总有效率为68%。

7、  其它肿瘤

在治疗转移、复发及未切除的肺腺癌时，有效率约35.9%-66.7%，治疗复发的肺鳞癌时，有效率约14%。在治疗晚期胆管癌时，Tsuji-A报道近期有效率为66.7%，平均生存期151天。此外，也有学者将此方案应用于妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、鼻咽癌等，疗效虽好但多为个例，需进一步积累资料。

8、  毒性

长期持续滴注小剂量5-Fu联合其它化疗药物治疗多种晚期肿瘤时，常见的毒副反应有白细胞、血小板减少，3级以上血液学毒性发生率约3-18%，胃肠道反应（多为恶心、呕吐）较轻，偶有发生重度腹泻者，及时停药及治疗后可继续用药。因DDP使用小剂量，尽管没有实施水化，罕见肾脏毒性。较之常规大剂量化疗，毒副反应明显降低，在上述文献中，有多篇报道80岁以上患者接受本方案治疗，最大年龄为86岁。

三、            耐药问题

有文献报道^[27]，将DDP与5-Fu常规联合化疗方案及小剂量持续方案（FP方案）应用于7个胃肠癌细胞系中，检测耐药基因MRP、DPD、TS（与5-Fu相关）及GSTpi（与DDP相关）的表达，结论为上述耐药基因的表达与化疗药应用时间、浓度及应用顺序有关，与常规联合化疗方案相比，小剂量持续方案能抑制上述耐药基因的表达，说明肿瘤细胞耐药并不单纯与抗癌药的浓度有关，也与抗癌药的使用方法有关。单纯比较浓度，长期使用小剂量DDP与小剂量5-Fu从表面上看似乎会诱导肿瘤细胞耐药，但从5-Fu作用的生化机理及DDP对其的修饰机理来看，由于采用了最合理、最巧妙的利用5-Fu的方式，充分发挥了5-Fu的抗癌作用，取得了大剂量5-Fu所不能取得的疗效，这种低剂量高疗效的机制避免了低剂量低疗效所导致的耐药问题。目前，尚未发现FP方案有增加耐药可能性的证据。

四、            小结

长期持续滴注小剂量5-Fu联合其它化疗药物治疗多种晚期肿瘤有效，证实了联用有化学修饰作用的药物可以产生新的抗肿瘤机制和新的抗癌效果。许多学者将DDP在5-Fu抗癌作用中的生化修饰作用及其机制的阐明称为癌化学疗法的革命，为肿瘤的化学治疗的研究提供了一条新思路。由于化疗药物多属剂量依赖性药物，且随着生物工程技术生产的各种集落刺激因子的临床应用，高剂量化疗成为研究热点，但随者疗效的增加，不可避免的给患者机体带来相当负担，出现“高效高毒”现象，有些年迈或体质虚弱的患者很难承受上述治疗。FP方案恰好解决了这一难题，由于其通过生化修饰作用充分激发了5-Fu的抗肿瘤活性，又由于其用药量小，所以在提高疗效的同时大大降低了毒副作用，作到了“高效低毒”，目前发现在晚期消化道腺癌中的近期疗效高于经典化疗，明显提高了晚期肿瘤患者的生存质量。设想对年迈或体质虚弱的晚期患者先采用长期持续滴注小剂量5-Fu联合其它化疗药物治疗，待其一般状况改善后联合手术/介入治疗/热疗等手段，必将提高晚期肿瘤患者的治疗水平。尚需继续深入探讨的问题有：FP方案的完整确切机制、有无其它临床适应征？疗效如何？能否发现5-Fu的其它化学修饰剂、能否发现其它抗癌药新的原理及新的应用。

参考文献【略】

（2000年初收笔）