食管癌药物治疗临床研究进展

李苏宜

东南大学附属中大医院临床肿瘤中心（南京210009）

在食管癌的治疗学研究领域，完善综合治疗模式的不断求索多年以来一直是主旋律。化疗传统上与手术、放疗的结合就比较紧密，近年来，药物治疗的重要作用越来越显现。本文在复习食管癌药物治疗临床研究、同期化放疗及其与手术的联合以及具体实施方法研究的文献基础上，就该领域的进展状况综述如下。

含细胞毒药物治疗的食管癌综合治疗模式已经被学者们接受，其中5-FU联合顺铂方案的治疗作用已被广泛认可。在传统化疗方案基础上引入新化疗药物是发展趋势，包括紫杉烷类、伊立替康等新型化疗药也正在得到推广应用。新型铂类药物，氟尿嘧啶类化合物、吉西他滨、雷替曲塞、长春瑞滨等也有应用。另外，有人尝试利用新靶点药物治疗食管癌。

解救化疗已经成为综合治疗的一个重要组成。在与放疗的联合应用时，可以充分体现出化疗的临床价值。部分患者食管腺癌的辅助化疗也已经得到公认，鳞癌患者辅助化疗的价值也在逐步显现。

1.   解救性化疗

铂类药物和5-FU仍然是基础用药。

临床广泛应用紫衫烷类药物治疗食管癌已经有十余年历史，至今，新的临床研究证据还在不断出现。包括紫杉醇、多西紫杉醇在内解救化疗效果确切，多与铂类或氟尿嘧啶等联合，一线治疗反应率多在40--50%，中位生存10月左右，安全性好，多见骨髓抑制。可以惠及食管鳞癌、食管腺癌和贲门癌。北京大学附属肿瘤医院近期在Am J Clin Oncol （2008;31: 29–33）杂志上发表了一篇单中心Ⅱ期临床试验:  评价紫杉醇（PTX）联合顺铂（DDP）方案一线化疗治疗39例转移性食管鳞癌的有效性和不良反应。病人中已经发生肺转移者28例、肝转移者10例、淋巴结转移者31例。化疗用药：PTX：175 mg/m2 ；DDP ：75 mg/m2 d1.  21天 重复。35 例评价疗效：有效率：48.6%  [ CR+PR: 1+16 ]，中位TTP: 7月；中位OS:  13 月。中位OS:CR+PR病例：17月；非CR+PR：10月(P = 0.006)。常见不良反应是血液学毒性和脱发。研究结果提示PTX+DDP联合化疗是治疗转移性食管鳞癌有前途的方案，存在近期反应者可能存在生存获益，不良反应可以接受。Lin 等^[1]使用紫杉醇（PTX）、顺铂(DDP)、5-FU和亚叶酸治疗转移或复发鳞癌患者41例，PTX 35mg/m²，d1、4、8、11,静脉滴注，DDP 20mg/m²，d2、5、9、12,静脉滴注，5-FU 2000 mg/m²和亚叶酸300mg/m², d5和d12,静脉滴注。21天重复。3例完全缓解（CR），13例部分缓解(PR)，13例稳定（SD）。客观反应率(CR+PR)39%，中位无进展缓解期（TTP）、总缓解期(OS)分别为6.3和8.9个月。3-4级中性粒细胞减少发生率为37.8%。Cho SH等^[2]联合PTX、DDP治疗转移、复发患者32例，其中22例既往接受过化疗或放疗。PTX 90mg/m²/2W, DDP, 50mg/m²/2W。CR 3%, PR 38%, 中位TTP、OS为4.8和7个月，1、2年生存率分别为28.1%和7.1%。3-4级中性粒细胞减少19%。黄镜等^[3]联合PTX 、DDP治疗晚期鳞癌患者30例。PTX  175mg/m²，d1，DDP 40mg/m²，d2,d3，21天重复。CR 18.5%，PR 40.7%，3-4级中性粒细胞减少17.9%。Ilson DH等^[4]PTX单药每周方案治疗102例，PTX 80mg/m²/W, 4周重复。66例腺癌，65例初治。85例可评价疗效，初治患者中腺癌患者PR 16%（8/50），鳞癌13%（2/15），复治患者PR 5%（1/21），中位反应期172天，中位OS 274天。毒性不大。

多西紫杉醇(DOX)二线治疗的价值不断受到关注。Tanaka T等^[6]联用DOX ，5-FU和DDP治疗铂类抵抗者20例。DOX 60mg/m² ,d 1, 5-FU 500mg/day和DDP 10mg/day d 1-5，每3周重复。中位随访8个月，CR 1例，PR 6例，SD 6例，中位TTP、OS分别为 4和8个月，3级或以上中性粒细胞减少65%。2008年ASCO大会上编号为15626（作者：H. Shim et al）的研究报道了一项“探索5-FU / DDP耐药者DOX / DDP二线治疗有效性和安全性”的 II期临床试验。20例5-FU / DDP耐药患者接受DOX: 70 mg/m² ;DDP :75 mg/m², day 1.    3周重复。中位治疗周期4 (范围：1-9 )。近期有效率：PR 4例, SD 8例。中位TTP 16.9 ± 7.1周(95% CI, 3.1-30.7), 中位OS 7.1 ± 2.5月(95% CI, 2.2-12.0)。不良反应:Ⅲ度骨髓抑制8人。提示: 5-FU / DDP耐药患者，DOX / DDP是有效和安全的。

近年来伊立替康用于治疗食管癌的研究报道逐渐增多，用于解救化疗、同期化放疗及其之前的诱导化疗。一些II期临床试验研究了伊立替康(CPT-11)单药（反应率20%左右）或联合其它细胞毒药物的有效性和安全性后，认为CPT-11适宜与DDP、5-FU及其衍生物等细胞毒药物联合，安全性好，多见骨髓抑制。早年研究认为CPT/ DDP周疗法给药的近期有效率接近60% ;   TTP4个月左右。解救化疗应用该药请关注二线治疗功效的研究。Lee DH等^[9]联合CPT-11、DDP二线治疗转移、复发鳞癌32例，CPT-11  65mg/m²、DDP 30mg/m²，d1、8，3周重复。PR 10例（31.3%），中位随访19个月，中位TTP 、OS为4.4和9.6个月，1年生存率27.4%。3-4级粒细胞减少50%，3级腹泻12.5%。作者据此认为：CPT-11联合DDP有可能成为5-FU联合DDP之外的另一潜在可选常规方案。联合DDP、5-FU以外药物的研究未能获得进展。Williamson SK 等^[10] CPT-11联用吉西他滨一线治疗晚期、转移患者57例。CPT-11 100mg/m²，吉西他滨1000mg/m²，d1、8，3周重复。6个月生存率56%（95%CI：43-69%），中位TTP 3.7个月。3-4级不良事件有中性粒细胞减少35%、血小板减少16%、贫血12%、腹泻18%、脱水14%等，中性粒细胞减少性发热4例。4名治疗相关性死亡，其中死于治疗相关性脓毒血症、肺炎和粒细胞减少性发热各1名。毒性明显，疗效未优于其他方案。

含吉西他滨化疗治疗食管癌的文献有一段研究相关文献集中出现的时期，该时期在3-5年前,持续约3年左右。近3年见少量报道，尝试联合其他新化疗药 [2006-2008年：2-3篇II期临床试验]，也未获得成功。II期临床研究提示:多联合DDP/或5-Fu应用。联合DDP一线治疗的近期反应率反应率40%左右，中位生存约10个月左右，安全性好,骨髓抑制多见。1年生存率20%^[16]。临床研究多在腺癌病人中进行，而2005年的一项II期试验^[18]结果却提示鳞癌患者反应较腺癌患者好（71%比33%，p=0.036），总体反应率45%，中位OS 11个月。吉西他滨联合5-FU一线治疗近期反应率31.4%，中位OS 9.8个月，1年生存率37.1%^[19]。

奈达铂（NDP）作用机制与顺铂相同，溶出度大约是顺铂的10倍，。剂量限制性毒性是血小板减少。临床研究文献较少，各报道样本量也较少，多在30例以下，II期临床研究提示:   单药反应率约30-50%，与5-FU, /DOX联用,  一线化疗反应率约50-60%，联用DOX治疗鳞癌推荐剂量：80 mg/m²/周期。Kanai M等^[13]二线联用DOX、NDP治疗晚期患者27例。DOX 30mg/m²,NDP 40mg/m²，2周重复。中位治疗周期7.4。PR 11%， PR+SD 52%，中位OS 11.4个月， 3-4级中性粒细胞减少37%、贫血19%。Osaka Y等^[14]联合DOX、NDP二线治疗28例复发患者。DOX 30mg/m², NDP 40mg/m² 静脉滴注，d1， 2周一次。6周期后评价疗效。CR 3.6%, PR 35.7%，中位OS 8.5个月，1年生存率15.9%。主要毒性为白细胞减少和贫血。为了减缓血小板减少毒性的发生，李苏宜等^[15] 尝试采用减量NDP联合低剂量DDP和5-Fu持续长时间静脉滴注的化疗方案，治疗49例中晚期患者。NDP 25mg/m²、DDP 15mg/m²  静脉滴注，d1-8， 5-FU 300mg/m²/d， d1-5、d8-12，周期为21天，2周期评价疗效。中位治疗周期5，CR11例，PR19例，CR+PR 61.2%，中位TTP 5.5个月，3-4级恶心呕吐18.37%、中性粒细胞减少16.33%，血小板减少12.24%。结果提示该方案疗效确切，安全性较好。

长春瑞滨在食管癌晚期解救性化疗中应用不大普遍。Airoldi M等^[11]联合长春瑞滨、DOX二线治疗复发鳞癌患者20例。长春瑞滨，20mg/m², 多西紫杉醇，80mg/m²，周期21天。CR 15%, PR 45%,中位反应期7个月，中位OS 10.5个月，81%患者吞咽困难缓解。4级粒细胞减少80%,临床反应率和生存期都显示出长春瑞滨对于食管鳞癌的抗癌疗效较好。而在 Kulke MH等^[12] 的临床试验中，应用长春瑞滨25mg/m²/W治疗晚期胃食管腺癌29例，中位接受治疗时间8周。中位TTP 、OS为1.9和7.8个月。3-4级中性粒细胞减少17%，提示长春瑞滨单药治疗腺癌似也存在疗效且毒性不大。作者认为可以考虑尝试作为备选药物之一。

今年一项结论性研究证据，卡培他滨联合草酸铂一线治疗食管癌（腺癌为主）、胃食管连接处腺癌和胃癌（病例数比例各占约三分之一）的有效性与氟尿嘧啶联合顺铂等同^[20]，其他尝试还包括卡培他滨联合多西紫杉醇^[21]等，也未能够获得可以取代DDP+5-FU 的证据。未见草酸铂治疗食管鳞癌专项临床研究报道。国内秦叔逵等、李醒亚等，分别采用洛铂联合醛氢叶酸、氟尿嘧啶治疗晚期食管癌。提示联合化疗治疗鳞癌疗效存在,主要不良反应是骨髓抑制。

近年投入临床研究的药物还有培美曲塞^[22]，雷替曲塞^[23]等，一些I/II期临床试验初步研究了剂量、疗效和毒性。

总之：新化疗药治疗晚期病例的有效性及安全性存在，而现有方案疗效差别不大，不同方案不良反应表现却各异。解救化疗治疗晚期鳞癌均为Ⅱ期临床研究资料。新药解救化疗较DDP+5-Fu优势是否存在，尚缺乏结论性证据。

2． 联合手术的药物治疗

新辅助化疗可以提高R0切除率，有提高患者生存率的潜在可能性，正在逐步被临床接受，较为公认的方案仍然是5-FU+DDP。

W. H. Allum率领的NCRI Upper GI Cancer Clinical Studies Group在今年的胃肠道肿瘤大会上公布了OEO2 试验的最终结果（Abstract No:9 ）。这是一项关于可接受根治术食管癌患者新辅助化疗的随机对照研究，研究初期的总样本量为871例。患者随机分为单纯根治手术组(S组)和”DDP+5-Fu”新辅助化疗+根治术组(CS组). 中期的结果发表在Lancet杂志上(2002; 359: 1727-33): CS组在无病生存和总生存方面存在明显优势。经过中位时间6年的长期随访,作者得到了这批病人(S组: 402 ; CS组: 400)长期生存的资料：93%的病人随访时间超过5年或随访到死亡,83%的病人随访时间超过 10年或随访到死亡。死亡病例中: S组 335例 (肿瘤相关死亡比例78.5%)和CS组 320例 (肿瘤相关死亡比例76.6%)。CS 组DFS和OS明显延长: DFS HR = 0.82 (95% CI 0.71 - 0.95) p = 0.008;  OS HR=0.84 (95% CI: 0.72 - 0.98), p=0.03。5 年生存率: CS组: 23% ;S 组17%。CS 组腺癌(HR=0.86)及鳞癌(HR=0.81)患者均存在生存优势。大样本长期随访资料证实了新辅助化疗可以改善食管癌手术适应症患者的生存，新辅助化疗+手术应该是一种标准的综合治疗模式。

Val Gebski等^[25]的meta分析中纳入8次试验共1724例，方案为2周期的顺铂为基础联合5-FU或长春地辛、博莱霉素、依托泊苷，接受新辅助化疗876例，与单纯手术848例比较，2年生存率提高7%。新辅助化疗可以使265例腺癌患者明显受益（HR=0.78, 95%CI 0.64-0.95，p=0.014），而却未能使366例鳞癌患者明显受益（HR=0.88，95%CI 0.75-1.03，p=0.12）。Kelsen DP等^[26]分析了RTOG的8911试验的长期结果。216例患者术前采用顺铂+5-FU的化疗，另外227例单纯手术。两组的R0切除率 63%比59%（p=0.5137），R0切除患者5年总无病生存率32%。术前化疗组和单纯手术组OS无差异，而对术前化疗有反应的患者生存有改善。Yano M等^[27] 回顾性分析了利用DDP、阿霉素、5-FU新辅助化疗77例食管鳞癌。对术前化疗有反应者明显降期，淋巴结转移程度低，淋巴结转移数目少，术后的总体生存也明显高于其他患者。

在有效性和安全性方面，含新型化疗药物的联合方案鲜有超越5-FU+DDP方案的。Ardalan B等^[28]治疗患者33例。术前化疗：DDP 100mg/m², d1， FUdR 80mg/kg、醛氢叶酸500mg/m², d2、29， FUdR 150mg/kg、亚叶酸500mg/m²，d14、21、42、49,PTX 125mg/m², d28,49天重复。3-4级白细胞减少10例。疗后降期15例。30例患者进行了手术。15例患者接受了辅助治疗，方案同术前。全组1年、3年、5年生存率分别为73%、52%、29%。中位OS 42个月。Kosugi S等^[29]应用FU 600mg/m² ，d1-7、29-35, 阿霉素30mg/m²、DDP 60mg/m²或NDP 50mg/m²，d1、29，新辅助化疗治疗晚期患者26例，临床反应率46.2%，21例接受了手术，R0切除率61.5%，中位TTP、OS为6和9个月，1年生存率31.3%，R0切除的患者1年生存率为33.3%，中位TTP为6.5个月。3-4级毒性发生率21.3%。该方案可耐受，对控制局部原发肿瘤灶有效，但无明显生存优势。

然而，十年前的一项评价新辅助化疗价值的多中心随机研究结果（N Engl J Med 1998;339:1979-84.），作为结论性证据，至今还影响着人们的思路。研究采用新辅助化疗:DDP100mg/m2,d1 +5Fu1000mg/m2,d1-5 ×3 ，新辅助化疗PR或SD者术后接受两周期辅助化疗。新辅助化疗组:213例 ;单纯手术组:227例 中位总OS: 新辅助化疗组: 14.9月;单纯手术组: 16.1月。1年生存率:新辅助化疗组: 59%;单纯手术组: 60% 。2年生存率:新辅助化疗组: 35%;单纯手术组: 37% 腺癌,鳞癌的生存两组间均无差别。作者认为: DDP+5Fu方案新辅助化疗未使食管腺癌和鳞癌患者生存获益。但是，文章并未将依据新辅助化疗的不同反应情况分别处理，随访时间也仅仅2年。试想，如果将控制局部原发肿瘤灶有效者分组后将会怎样？延长随访时间后又将会怎样呢？

辅助化疗的临床价值在腺癌和鳞癌病例中存在不同的认识，治疗鳞癌的价值尚不被认可，新版2008年食管癌NCCN指南仍然未推荐鳞癌患者应用辅助化疗。然而，已经存在支持辅助化疗治疗鳞癌的价值存在的研究文献。中山大学附属肿瘤医院黄伟钊等^[30]的meta分析，从1995至2005年共7次试验，比较术后DDP为基础联合5-FU或MMC、VP-16等联合化疗和单纯手术，基本上为小样本量研究，没有阳性结果，而综合统计分析后共864例患者（鳞癌98.5%），3年生存率明显提高，相关危险性0.83，提示辅助化疗有可能提高疗效。JCOG9204试验是由Nobutoshi Ando率领的团队，在日本的17个研究中心开展的随机对照研究。这项研究的目的是明确辅助化疗在食管鳞癌治疗中的价值。治疗组120例，手术+ DDP+5-FU；对照组122例，单纯手术。化疗两周期:DDP:80 mg/m2 D1; 5-Fu 800 mg/m2  d1-5 ;28天重复。5年无病生存率:对照组45% ;治疗组55% (log-rank, P = .037)。5年无病生存率:对照组52%  ;治疗组61%, (P= .13)。结果提示术后辅助化疗与单纯手术比较,可以较好地预防食管癌复发

总之：新辅助化疗对原发病灶的局部控制作用确定，有反应的病例术后存在生存获益，无反应病例术后生存获益情况不明。可惠及鳞癌、腺癌患者。辅助化疗可能惠及亚裔鳞癌患者，值得深入研究。

3． 联合放疗的药物治疗

2008 NCCN治疗指南第1版推荐5-FU/ DDP方案联合放疗治疗食管癌，共识别级为1级。紫杉醇(PTX)、依立替康(CPT-11)、多西紫杉醇(TXT)、卡培他滨(xeloda)等为基础的化疗方案同期联合放疗，共识别级已由原来的3级更改为2B级，认可度较前有所提升。

Val Gebski等^[25]对10次试验中1209例的资料进行了meta分析。新辅助化放疗，化疗用药2个周期的5-FU联合DDP（一次单用DDP，一次加联用长春碱），联合放疗方式三次续贯，七次同期，接受术前治疗共623例，较之单纯手术586例相比，所有原因死亡率危险系数为0.81（95%CI 0.7-0.93，p=0.002），且鳞癌和腺癌患者都有所受益，2年生存率提高13%。

Tepper J等^[31] 在一项III期临床试验中比较了未转移患者术前化放疗30例和单纯手术26例。采用化放疗方案：DDP 100 mg/m²，5-FU 1000 mg (m².d)^-1，第1、5周各4天，同期放疗总量50.4Gy。综合治疗组较之单纯手术组中位OS 4.48年比1.79年。Crosby等^[32]采用DDP 60mg (m².d)^-1，5-FU 225mg(m².d)^-1，同期50Gy放疗。FFCD9102试验^[33]中，采用DDP 15mg/m²，静滴1h，d1-5, d22-26, 5-FU 800mg (m².d)^-1，持续静脉输注，d1-5，d22-26，联合同期放疗46Gy。Lin等^[34]针对中国患者的I期临床试验，最大耐受剂量为DDP 52.5 mg/m²,d1；5-FU 700mg/m²,d1-5；同期50Gy常规分割放疗，每4周重复，共4次。上述应用方法的主要毒性是放射性食管炎和骨髓抑制。

紫杉醇联合放疗的应用也较为普遍。Lin等^[35]治疗97名局部进展期患者，采用双周PTX、DDP，同期放疗后接受手术或单纯同期化放疗方案。化疗用药，PTX 35mg/m²,静脉滴注1h,d1,4,8,11, DDP 15 mg/m²,静脉滴注1h,d2,5,9,14;同期放疗40或60Gy。结果，中位OS 28.8月，Ⅲ、Ⅳ级白细胞减少（30%）。van de Schoot等^[36]也评估了以紫杉醇为基础的新辅助化放疗＋手术治疗II、III期食管癌的可行性和有效性，结果提示38%患者达到病理完全缓解（pCR），96%的患者实现R₀切除，3年生存率达到56%,该治疗方案疗效肯定，耐受性好。而Jatio A等^[37] 在治疗局部晚期患者45例时，采用卡铂AUC 4，d 1，5-FU 225mg(m².d)^-1，d 1-42，PTX 200mg(m².d)^-1，d 1、22，同期放疗总量4.5Gy的方法。pCR 35%，TTP、OS 的中位值分别为19和21.2个月。Ⅲ、Ⅳ级不良事件发生率94%，3例治疗相关性死亡。提示该治疗方案疗效肯定，但毒性亦较高。

Font等^[38]采用周剂量DOX＋同期放疗治疗非手术适应症的晚期食管癌。DOX 20mg (m².w)^-1，同期常规分割放疗66Gy。56人入组，总体有效率达50%，1年生存率为35%。这一方案用于治疗预后较差的患者，重度食管炎的发生率显著降低。

Yamashita H等 ^[39]在同样放疗50.4Gy 条件下比较了5-FU联合NDP或DDP的疗效。NDP组12例， 5-FU 800mg/m²， d 1-4， NDP 80mg/m²，d 1；DDP组29例， 5-FU1000mg/m², d 1、4、7、10 ， DDP 75mg/m²，d 1 。DDP组比NDP组：CR 71%比73%，PR 18%比9%，1、3年OS NDP组40%、13%，DDP组56%、8%（p=0.2472），不良事件DDP组比NDP组粒细胞减少72%比59%，食管炎24%比25%。研究证实NDP、5-FU联合放疗有效且安全，作者推荐在肾功不良情况下使用NDP代替DDP。Kodaira T等^[40]联合5-FU、NDP同期放疗晚期食管癌患者25例。方案为5-FU共3500mg/m², d 1-5，NDP 130mg/m²，d 6，放疗63Gy。1、2年生存率为58.9%、45.9%。3级或以上白粒细胞减少80%， 3级或以上放射性食管炎6例（24%），2名死于放射性肺炎。

Michel等^[41]研究了DDP－CPT-11诱导化疗＋同期化放疗的疗效。DDP 30mg/m2，CPT-11 60mg/ m²，d1，8，22，29；同期放疗剂量50或50.4Gy，d43，50，64，71。43名患者的临床完全缓解率为58.1% (95%CI: 43.4-72.8%)。2年生存率达27.9% (95% CI, 13.4 -41.3%)。主要的不良反应是血液系统毒性。Ajani等^[42]进行的三步骤治疗临床研究，采用CPT-11、DDP联合的诱导化疗，然后同期化放疗和手术,28%的患者获得病理完全缓解，同样肯定了CPT－11在诱导化疗和同期化放疗中的作用。

Lee等^[43]用卡培他滨、DDP 同期联合放疗治疗Ⅳ期食管癌。诱导化疗两周期，卡培他滨 1000mg/m²，口服，2次/天，d1-14，DDP 60mg/m²，静滴，d1，每3周重复。48例无内脏淋巴结转移者再给予卡培他滨 800mg/m², 口服，2次/天，d1-5；DDP 30mg/m²，静滴，d1，同期放疗50.4Gy。M_1a及M_1b患者的有效率分别为77.8%和62.9%，两者间生存无显著差异。作者认为“卡培他滨＋DDP”方案诱导化疗＋卡培他滨同期联合放疗可作为无内脏淋巴结转移Ⅳ期食管癌患者一线治疗的方法。

替吉奥(S-1)是一种由替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西组成的口服氟尿嘧啶衍生物的复合物。Iwase等^[44]采用：S－1 80mg(m².d)^-1，口服，d1-14；DDP 70mg/m², 24h持续输注，d8；同期放疗30Gy，>3周。两周期间隔14天。71人入组（Ⅱ期n＝6，Ⅲ期n＝40，Ⅳ期n＝25）。结果显示所有的Ⅱ期患者，55%Ⅲ期以及20%Ⅳ期患者获得CR，93%Ⅲ期和76%Ⅳ期患者获得PR。主要的不良反应是骨髓抑制。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者中位OS分别为39、11、11月。S－1＋DDP的化疗同期联合放疗可能具有良好的发展应用前景。

总之，联合放疗的化疗用药仍然以DDP、5-FU为主，临床研究中较多见到的新型化疗药物有PTX、CPT-11、卡培它滨、NDP等，另外，对于食管腺癌来说，还包括草酸铂。这些药物用以增敏放疗，已经得到较为可靠的疗效和良好的耐受性，联合放疗治疗食管癌的价值已经显现。

4. 诱导化疗

鉴于术前局控率对生存的正性影响，为进一步提高疾病的局部控制率，Ajani^[42]首先提出了先行诱导化疗，再行新辅助同期化放疗和根治性手术的三步骤治疗模式。对43名患者首先应用两周期的依立替康、顺铂联合诱导化疗，然后行5-FU、紫杉醇＋45Gy的同期化放疗，再实施局部病灶的根治术。诱导化疗后，50%患者吞咽困难症状减轻，手术病人全部达到R₀切除，2人术后死亡。2年生存率为42%。80%的复发病人发生了远处转移。结果显示三步骤治疗模式可以提高病灶的手术切除率、延长术后复发时间。Jin等^[53] 的回顾研究，42例接受三步骤治疗和39例仅接受新辅助同期化放疗联合手术的患者，化放疗的具体实施方法与前者相近。5年生存率分别为71.1%和22.8% (P= 0.0001),5年无病生存率分别为56.6%和27.6%(P=0.003)，局部控制率分别为85.6%和64.2%(P=0.007)。比较明确的是，术前的诱导化疗可以缓解病人吞咽困难，减少肠内营养应用，便于化疗疗效的及时评估和手术的实施。

德国食管癌研究小组在对食管鳞癌患者的同期化放疗后的手术价值进行评估的同时，也验证新辅助同期化放疗前的诱导化疗的临床价值^[56]。172例随机分入诱导化疗+同期化放疗+手术组和单纯诱导化疗+同期化放疗组，诱导化疗采用3周期DDP/5-FU/VP－16，接着进行DDP/VP－16同期联合放疗40Gy，或伴手术区域至少65Gy高剂量放疗。研究在生存分析方面未得到支持手术延长生存的阳性结果。而COX回归分析却显示诱导化疗反应率是总生存独立预后正性因素。这个结果提示新辅助同期化放疗前的诱导化疗存在延长总生存的可能。2008ASCO大会有两项研究结果重复了上述论点（Abstract No:15635，作者 I. R.Quispe   et al；Abstract No:4550，作者  J. C. Schuller et al）。

5. 新靶点药物治疗

新分子靶点药物治疗食管癌的临床研究，目前尚处在萌芽时期。大约有40～70％食管鳞癌过表达EGFR，且推测食管癌过表达EGFR与不良预后有关。抗EGFR靶点的治疗成为新分子靶点药物治疗食管癌的切入点，目前的研究发现针对表皮生长因子受体（EGFR）靶点的治疗存在深入研究的价值。

截至2008年9月初，查阅到了针对EGFR的单克隆抗体治疗食管癌的7篇文献,和酪氨酸激酶抑制剂的5篇文献报道。其他靶点药物临床试验报道罕见。前者用途包括昔妥西单抗二线单药、增敏同期化放疗、二线化疗的联合用药等，和一篇曲妥珠单抗治疗食管腺癌的报道。 Safran等^[45]在一项西妥昔单抗联合同步放化疗Ⅱ期临床研究中，治疗60例患者，其中食管癌57例，胃癌3例。腺癌48例，鳞癌12人。均给予西妥昔单抗、PTX、卡铂化疗，以及50.4Gy的放疗。3/4度西妥昔单抗相关超敏反应3人，40/57（70％）人达到了完全缓解（CR）。作者认为加用西妥昔单抗未增加食管炎等放疗相关毒性，疗效却明显提高。Safran等^[46]选取曲妥珠单抗联合顺铂、紫杉醇和放疗作为方案，取HER-2过表达、无远处器官转移的19名患者作为研究对象，DDP 25mg/m²和PTX 50 mg/m²每周一次，共6周，并同时予放疗（总剂量为50.4Gy），曲妥珠单抗根据患者情况给予不同的剂量，分别为每周1mg/kg、1.5mg/kg或2mg/kg，共给予5周，初次给药时予负荷剂量分别为2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg。结果：中位OS 为24个月，2年生存率为50％。加用曲妥珠单抗并未增加治疗毒性，更进一步的研究目前正在进行。

Janmaat等^[47] 在一项Ⅱ期临床试验中，采用吉非替尼二线治疗表达EGFR的进展期食管癌36例，吉非替尼500mg/d，每8周评估一次，结果显示，1人CR，10人稳定（SD），17人病情进展，8人未见可评估反应，无进展生存期为59天，中位生存期为164天，并发现过表达EGFR的女性、鳞癌患者对吉非替尼的反应率较高。研究提示EGFR-TKI可能对鳞癌有更好的疗效。Ferry等^[48]采用吉非替尼治疗进展期食管腺癌27例，吉非替尼单药500mg/d，疾病控制率（PR+SD）为37％[（3＋7）/27]，吉非替尼治疗作用会随疾病分期的升高而下降。Dobelbower MC等^[49]在一项11人的Ⅰ期临床试验中发现，厄洛替尼50mg/d、100mg/d、150mg/d联合5-FU、顺铂及放疗治疗食管癌是安全的，主要毒副反应是1～2度腹泻，1度皮疹，1～3度恶心，3度脱水。初步提示，针对EGFR 治疗食管癌的安全性好，可能具有一定的疗效。

Deasy等^[50]研究发现，特异性COX-2抑制剂只有在高浓度、持续使用6天的条件下才能抑制肿瘤细胞生长，而这种药物浓度在活体内是不可能产生的。体内所能达到的浓度只能阻断COX-2，并不能抑制肿瘤细胞生长，两者浓度相差1000倍。以COX-2作为抗食管癌靶点可能行不通。

结语

应用细胞毒药物治疗食管癌的新辅助治疗、解救化疗在改善患者生存质量和延长生存期方面具有一定的临床价值。同期联合放疗的治疗方法在控制局部病灶、消除潜在转移病灶和延长生存期等方面则具有更明显的优势，这种治疗方法既作为局部晚期食管癌的标准治疗方案也被作为部分可切除患者的治疗选择，临床应用价值已得到普遍认可。

5-FU联合顺铂仍然是药物联合的标准方案，鲜有其他联合方案超越其疗效。新药的应用及不同药物的联合带来方案选择的多元化，为个体化治疗提供了基础。部分新药如紫杉醇、伊立替康、一些新型铂类药物等的化疗及其与放疗联合的疗效已逐步被认可。新靶点药物治疗食管癌开始受到关注。

总之，在食管癌的综合治疗中，药物治疗的重要性愈来愈明显。

（2008年11月收笔）

参考文献（略）