撰文：詹妮弗.则巴                    2024年1月1日

科学家研究了一种名为PNMA2的蛋白质的结构（如图），当肿瘤细胞释放PNMA2时，它会引发危险的免疫反应。（图片：徐俊杰，犹他大学健康学院）

癌症有时会引发一种异常方式的免疫反应，损害神经细胞，迅速导致思考和记忆力丧失，但直到现在，科学家们还不确定是什么导致了这种罕见的并发症。

这种疾病是一种副肿瘤性神经综合征（PNS），研究人员已经知道它源于免疫系统对肿瘤的反应，而不是肿瘤本身。当肿瘤引发针对大脑和脊髓的自身免疫反应时，就会发生这种情况。

患有这种并发症的患者，有时甚至在发现肿瘤之前就表现出记忆丧失，在某些情况下，这种自身免疫反应引起的细胞损伤，可能比癌症本身更严重。

然而，科学家们并不知道PNS最初是由什么引发的。现在，研究人员发现，自身免疫反应是，由肿瘤释放出一种看起来像病毒的蛋白质引起的。研究小组星期三（1月31日）在《细胞》杂志上发表了他们的研究结果。

病毒样蛋白与神经损伤

在PNS患者中，身体自身的免疫细胞会对神经系统造成附带损伤，因此即使神经组织中没有肿瘤，这些综合征也会发生。

PNS通常甚至在已知癌症存在之前就发生了，并且可以通过在患者体内寻找，“癌神经抗体”的测试来诊断。这些抗体与神经系统症状和癌症有关，因此它们可以用来帮助诊断癌症本身。科学家们不知道的是，为什么人体首先会产生这些抗体。

这个谜团促使犹他大学神经生物学系副教授詹森.谢泼德和他的团队研究PNMA2，这是一种编码几乎完全在大脑中产生的蛋白质的基因。抗体靶向表现出，神经系统退化迹象的PNS患者的PNMA2。

当用电子显微镜观察PNMA2蛋白时，研究人员意识到它在结构上与病毒非常相似。研究小组认为，由于它的外观，人体的免疫系统可能会将其误认为入侵者，并产生针对它的抗体。

但PNMA2也存在于没有癌症的人的大脑中——那么是什么导致免疫系统攻击它呢？

研究人员假设，如果蛋白质是由神经系统外的肿瘤制造的，身体可能会将其解释为位于错误的位置，从而引发免疫反应。他们通过在小鼠腹部注射PNMA2蛋白，来测试这一想法。啮齿类动物不仅产生免疫反应并产生抗体，而且还表现出，与具有相同抗体的癌症患者相似的认知问题。

其他蛋白质形成病毒样蛋白质结构，那么为什么PNMA2会引起如此严重的反应呢？谢泼德告诉《生活科学》，体内的其他病毒样蛋白质，通常会从封闭膜内的细胞中排出，从而躲避免疫系统。

但对于PNMA2，“我们在这些（蛋白质）中发现的，它们不知何故在没有膜的情况下离开了细胞，这有点奇怪，”他说。“我认为这会使这种病毒样蛋白更具免疫原性。”

当在大脑中制造时，PNMA2可以避免触发免疫反应，但如果在其他地方制造，则无法阻止免疫系统的攻击。

马萨诸塞大学医学院神经生物学助理教授特拉维斯.汤姆森没有参与这项工作，他说：“这篇论文提出了一个令人兴奋的前提，即癌症诱导的免疫反应，可能是由PNMA2编码的病毒样颗粒的表达引起的，PNMA2会引发宿主的病毒反应，特别是在神经元组织中。”

汤姆森在一封电子邮件中告诉《生活科学》，这项研究还提出了一些有趣的问题，比如大脑中是否有任何病毒样蛋白质会引发免疫反应。

汤姆森说：“是什么让这些病毒样颗粒在健康组织中得到控制？毫无疑问，这些以及更多的问题，将从这项研究和其他补充研究中提出。”

未来，谢泼德和他的团队计划回答其中一些问题，并致力于研究自身免疫反应的哪个方面，对患者的神经元损伤最负责任，弄清楚这一点可以为未来的治疗指明方向。