21世纪的公共卫生和与基因及遗传有关的疾病

 

黄建始[1]

 

当我们说到”公共卫生”时, 我们通常会将其等同于”预防”。 公共卫生传统上主要关注以下四件事: (1) 可以纠正的与疾病有关的危险因素, 如抽烟,喝酒,肥胖, 缺少活动, 高危险性活动等, (2)预防性干预活动, 如打预防针, 检查餐馆卫生状况,改善环境卫生，提供妇幼保健服务等, (3)筛选早期发现疾病先兆(亚临床状态), 如高血压,乳腺癌的早期”涞取＃4）现场疾病控制和突发公共卫生事件应急，如对SARS危机的处理和其他突发公共卫生事件的应对。（1）到（3）中的危险因素和通过筛选可以早期发现的疾病先兆通常在青少年时代或成年后很明显,一般可以通过预防措施来纠正或改善，突发公共卫生事件通常也是可以很快控制的。而基因和遗传因素一般则认为是先天性的,不可改变的。[1] 那么, 公共卫生与基因和遗传因素有什么关系呢?

 

要回答这个问题, 我们必须重新认识我们的思维模式。 当我们进入21世纪后, 全球的医疗卫生系统都在经历着巨大的变化。这个变化部分是由于人类基因组工程及人类遗传学的进展所引起的。以基因/遗传为主要驱动力之一的医疗卫生思维模式开始出现, 正在被越来越多的人所接受，基因检测等已经进入普通老百姓的生活。[2，3] 面对现实，我们公共卫生专业人员有必要了解以基因/遗传为主要驱动力之一的医疗卫生思维模式，以更好地组织社会共同努力，预防疾病，促进健康。

要了解以基因/遗传为驱动的医疗卫生思维模式，我们首先应该了解遗传学的一些基本概念，理解传统的遗传学和”新”的遗传学, 即基因组医学(genomic medicine)和基因组公共卫生( genomic public health)。理解了这些新概念, 我们才能认识到随着今后几年对遗传变异和疾病关系的新发现, 公共卫生不但要面对大量的崭新的科学信息,而且还要开发、分析、传播这些科学信息，并用以指导我们的公共卫生行动。

 

什么是遗传学?

 

遗传学是研究传宗接代现象的科学分支, 即遗传特征是如何从父母传给下一代的。为了更好地理解公共卫生和与基因及遗传有关疾病的关系,我们首先来复习一下基本的遗传学名词和概念。[4.5，6]

我们知道, 每个人的身体都由几十亿个细胞组成。每个细胞都有细胞核。细胞核内有脱氧核糖核酸(简称DNA)。DNA是一个巨大的化学信息数据库，含有一套完整的指令。这套指令指导细胞制造其需要的各种蛋白质。DNA的分子是双螺旋结构。如果我们暂时将DNA想象成一条双螺旋项链。这条项链将由30亿个四种颜色的珠子串成。四种颜色代表四种不同的碱基，即腺嘌呤（A），鸟嘌呤（G），胞嘧啶（C），胸腺嘧啶（T）。因为它们都具有碱性，所以称为碱基。DNA两条螺旋链上的对应碱基按照A与T，G与C严格配对。因此只要知道一条链上的碱基排列顺序，就可以知道另一条链上的碱基排列顺序。DNA碱基排列顺序很重要。正是这个排列顺序决定了不同的遗传信息，就象英文字母的不同排列顺序组成不同的英文单词和句子。

在双螺旋DNA分子上只有部分片段带有遗传信息。带有遗传信息的片段叫基因。基因是决定一个生物物种所有生命现象的最基本因子，它的功能就是携带制造所有生命体的基本物质-蛋白质的指令，是DNA的工作亚单位。通过分析人类基因组序列，人类基因数目估计在3万到4万 之间。每个基因有几千个到几十万个碱基对组成。

基因和DNA分子上不带遗传信息的调控片段连起来构成DNA分子。每个DNA分子由5千万到2亿5千万个碱基对组成。DNA分子外面包上组蛋白后形成染色体。每个细胞有26对染色体，即46个双螺旋DNA分子。

23对染色体（46条）中的23条来自父亲的精子，另外23条来自母亲的卵子。其中22对为常染色体，一对为性染色体X，Y。性染色体决定后代的性别。如果从父母亲那里获得的都是X性染色体，则为女儿。如果从母亲那里获取X染色体，从父亲那里获取Y染色体，则为男儿。(图1,2)

 

[图1和图2插于此处]

 

一个物种的全部基因及其调控片段的总和就是基因组。人类基因组就是人的细胞中23条染色体中的DNA的总和，包含了人体的所有遗传信息。

2000年6月26日，美国生物学家Craig Venter 和 Francis Collins 宣布他们分别领导的两个研究小组已经完成了人类基因组的工作草图工作。2001年8月26日，中国科学家完成了百分之一的国际人类基因组计划的任务。2003年4月14日，六国科学家参与，经历了十三年的人类基因组计划完成了30亿碱基对的测序工程，覆盖人类基因的99%。1%目前无法测序，隐藏着生命的其他奥秘。[7]

国际人类基因组计划的完成标志着人类遗传学已经进入一个新时代。为了便于理解该计划完成对人类生活将产生的深远影响，在此我们将人类基因组计划完成之前的遗传学称为“旧遗传学”。 “新遗传学”则随着人类基因组计划的完成而诞生。[8，9]

 

什么是“旧遗传学”？

   “旧遗传学”研究完全由染色体或单基因异常所引起的疾病和状况。染色体异常可以是缺少或多出一条或部分染色体。单基因异常由基因突变所致，实际上是DNA上的碱基改变。唐氏综合症就是常染色体异常（21号染色体上多了一条）导致的先天性痴呆。特纳综合症则是性染色体异常（第二条性染色体缺失或有缺陷）导致的先天性性腺发育不全。苯丙酮尿症就是常染色体上的基因突变导致先天性肝内苯丙氨酸羥化酶缺乏而引起的遗传病。杜氏肌营养不良症则是性染色体上的基因突变导致基因缺失，基因重复和基因置换而引起的骨骼肌肉系统疾病。[5]

   “旧遗传学”的研究成果对患者及其家庭成员非常重要。然而，总体上患这类病的人在人群中并不多，只是很有限的人群受此类病的折磨。因此，针对此类病的服务往往由专业的医学遗传学工作人员或遗传学咨询人员来提供。由于大多数人不会被这类病所威胁，不会受益于其研究成果，“旧遗传学”在群体医疗卫生服务和保护人类社会健康中的作用相对不大。因此，社会对“旧遗传学”的兴趣不大，研究经费自然也不会多。结果造成在过去的几十年中，“旧遗传学”的进展主要是实验室检测方法的扩展和完善，对群体健康的贡献并不是很明显。[8,9]

 

什么是“新遗传学”？

   “新遗传学”建立在人类基因组计划的成果之上。如上所述，人类基因组计划完成了30亿碱基对的测序工作。如果用A，C，G，T来代表每个碱基对，要相当于15万页的电话号码薄才能将所有的字母都印刷在内。我们知道，许多疾病仅仅与30亿碱基对中的一对碱基变化有关，即这本15万页电话号码本中的一个字母出了差错。人类基因组计划之所以具有革命性的意义就是因为它提供了对生命复杂性和生命的生物学本质深入了解的基础。然而，人类基因组计划仅仅提供了基因组的顺序，就象电话号码本中的字母。电话号码薄中的字母很重要，但实用价值不大。基因组的顺序可以帮助我们进一步理解疾病的起因。但光理解疾病的起因是远远不够的。我们更需要的是找到制服疾病的办法。换句话来说，对人类生命健康真正的影响将来自于找到将字母组合成单词和句子的方法，并创造出诗歌小说或其他优秀的作品来。或者说，如何利用手中的电话号码薄找到关键人物，在合适的时间与其通话，使其有所行动。这才是我们的目的。

要了解人体遗传的奥秘，找到制服疾病的办法，还必须具体地了解每一个基因 的功能和彼此之间的联系。弄清3到4万个基因的具体功能和相互之间的联系和作用是一项远比人类基因组计划艰巨的任务。短期内很快能够实现的是通过基因检测预测和诊断某些可能发生的疾病。这就为预防疾病提供了广阔的天地。

   “新遗传学”研究（1）基因的部分突变或基因的多形态性（Polymorphism）导致的状态或疾病，（2）基因的部分突变或基因的多形态性（Polymorphism）能预防的状态或疾病。导致的状态或疾病如结肠癌，乳腺癌，糖尿病和老年痴呆症。可预防的状态或疾病如对HIV，某些癌症和糖尿病的预防。

   “新遗传学”研究的状态或疾病都很普遍，可以说影响到我们每一个人。因为很普遍，针对这些状态或疾病的服务就将有基层许多学科的医师提供，仅在偶尔的情况下向专业的医学遗传学工作人员或遗传学咨询人员寻求帮助。因此，“新遗传学”将在提供群体医疗卫生服务和促进国民健康方面起到至关重要的作用。[2,8,9]

  

公共卫生的意义

   “新遗传学”研究进展迅猛。现已有1万多个基因被发现和归类，500多个基因用于药物开发， 对600多个基因的检测已可用于临床，已知4000多种病与遗传基因有关。[2]更重要的是现在我们已经知道基因变异在许多常见病的发生和发展上起了作用。如心脏病，糖尿病和多种癌症。可以说，几乎所有的疾病都与环境和基因变异的相互作用有关。在这里，环境包括自然环境（如暴露于有害物质）和社会环境（如危险行为和教育）。拿十大死因做例子。2002年全球十大死因都已证明与基因有关。它们是：心脏病，脑血管病， 下呼吸道感染，HIV/AIDS，慢性阻塞性肺病，围产期并发症，腹泻，结核,疟疾和肺和支气管癌。[10] （图3）

 

[图3插于此处]

   然而，现在已知的与常见病有关的大多数基因变异在人群中存在的机率很低，已有的变异基因致病的机率比较高。换句话说，携带这类变异基因的人在人群中不多见。如果携带了这类变异基因，发病的机会就比较大。一小部分乳腺癌和卵巢癌就与BRCA1和BRCA2基因的变异有关。据估计，百分之零点二的美国人携带变异的BRCA1。[2，11]

   从群体健康的角度来看，与常见病有关的大部分变异基因普遍存在于人群中，但发病率很低。换句话来说，携带这类变异基因的人很多，但这类变异基因一般不致病。如APCI1307K基因和结肠癌, CCR5和对HIV/AIDS的抵抗力。每17名Ashkenazi犹太人中就有一位携带APCI1307K基因。但该基因与结肠直肠癌的相关关系在该人群中很微弱。在北欧部分地区，高达20%的人群发现携带△32CCR变异基因，但研究并没有得出该变异基因可以减少人群中HIV异性间传播及垂直传播的肯定结论。[2]从公共卫生的角度来看，确定这类携带率高致病率低的变异基因对群体健康有重要的意义。

   好消息是，在不远的将来所有的人类基因（估计3万到4万）将被确认。当上述与常见病有关的大部分变异基因被确认后，我们将在生物化学的水平上更清楚主要疾病的基本发病原理，其他疾病（包括非遗传病）的病因也将更清晰。“新遗传学”将通过提供个体化的基因易感性知识，开创药物基因组学，实现群体基础上的遗传病筛选来改变整个医疗卫生体系。

   个体化的基因易感性知识可以帮助个体化的筛选和个体化的行为改变，还可以开展症状发生前的药物预防，如在结肠癌发生之前给予抗结肠癌预防药物，在高血压发生之前提供预防高血压的药物。

   药物基因组学为个体化的药物治疗开创了一片新天地。我们可以根据病人的基因变异情况提前知道药物将对病人发挥什么作用，产生什么副作用。进而可以有针对性地用药，甚至可以有针对性地开发专门对付遗传病亚型的特异药物。

   最重要的是“新遗传学”将推动我们的医药卫生工作真正做到“战略前移“和“重心下移”，从以诊断和治疗为主，专注疾病转移到以预防为主，管理健康。确认易感基因可以使这部分基因携带人群提前预防有害环境，主动地去管理自己的健康。比如说，如果预先知道某些人有冠心病的遗传易感性，那么就可以在儿童期就教育他们不要吃高实事脂肪食品。对携带酗酒基因的人可以提前警告他们不要沾酒的边。研究证明，在儿童期教育孩子养成避免已知危险因子和危险环境的习惯相对来说要容易得多。在儿童期提前做可以避免在成人期因病不得不改变生活方式所带来的各种不适和困难。

   预先知道易感人群可以帮助我们提前采取健康管理措施，比如说，提醒父母亲和医生在儿童期就注意潜在的疾病的可能症状。一旦出现早期症状就可以早发现早治疗，避免许多不必要的伤害。糖尿病就是一个很好的例子。“新遗传学”可以帮助实现糖尿病的早期发现和早期治疗，从而可以使病人拥有很好的生活质量。[12]

   上面介绍的是预防和健康管理的例子。可以说，“新遗传学”为公共卫生专业人员提供了对群体和个体进行预防和健康管理的黄金机会。因为有某种基因易感性的人非常普遍，这就对群体健康有巨大的影响，也自然会引起大家的重视，也容易调动大家的积极性来开展健康管理。在不远的将来，“新遗传学”将成为公共卫生专业人员关注的重点。20世纪的公共卫生以传染病防控为主，21世纪的公共卫生将离不开“新遗传学”。这主要是因为21世纪的人类面临传染病和非传染病的双重挑战。新发传染病如SARS等不断出现, 已征服的传染病如血吸虫病等卷土重来，人口老龄化问题日益突出，慢性非传染性疾病蔓延流行。在双重挑战面前，我们需要新思路新武器。正是在这个关键时刻，“新遗传学”为我们送来了疾病预防控制和健康管理的新思路和新武器。从群体基因易感性入手，公共卫生专业人员可以与临床医学和基础医学专业人员一起，动员组织全社会力量来做好传染病和非传染病预防控制和全民健康管理这篇大文章。

   而且，在可以预见的将来，“新遗传学”还可以通过基因工程来预防疾病和改变某些不健康的特征。许多原来也许不被人们认为是疾病的状况，许多原来也许不被人们认为是与生俱有的特征都可以通过“新遗传学”来预防和改变。比如说，身高，智力，性导向，酗酒， 暴力，幸福-悲伤， 自信-焦虑， 大方-小气等等。

   通过帮助我们预先知道自己（甚至别人）将来的健康状况和患病的可能性，通过帮助我们预先知道自己（甚至别人）将来可能发生出现的一些性格和特征，“新遗传学”有可能完全改变我们的生活，使我们对自己健康的管理更具有主动权。通过人的基因特征来进行社会分类，它也许会改变整个社会。比如说，雇人，找对象，招生，选干部，募捐等等。“新遗传学”还增加了克隆和私人优生化的机会。

   所有这些可能性都是“两刃剑”，不但提供了机会，也有可能带来危害。比如根据个体基因信息对某些个人或人群的歧视，基因决定论，如何公正地分享已有的基因信息，如何对已有的基因信息保密及基因信息的隐私性，不想知道自己（他人）基因信息的权利，不想就自己（他人）基因信息采取行动的权利，基因检测前适宜的知情同意程序，基因信息的专利，等等。

 

   随着基因科学的成熟，公共卫生和健康管理将愈来愈多地利用基因信息来预防和控制疾病，管理健康。基因信息尤其会在成人型慢性病的预防和控制上发挥愈来愈大的作用。在不远的将来，我们在预防疾病和管理健康时会常规地考虑是否要使用基因信息来确定目标干预人群以达到最大公共卫生干预效益和最小干预的副作用。作为公共卫生专业人员，我们应该从现在开始学习如何从遗传学的角度来考虑公共卫生问题，立足基因，着眼预防。我们必须清楚什么时候基因和遗传信息会发挥作用。我们要学会有效地利用家族史信息和基因诊断技术。我们应该知道如何向老百姓解释基因信息。我们应该知道如何应对基因风险和基因易感性问题。我们应该清楚基因信息有可能对个人和社会产生的各种影响。我们应该知道如何保护基因信息的隐私权。我们要充分利用基因信息来提供个体化的医疗卫生服务，来预防和控制疾病和伤害，来促进全民的健康。我们也要帮助社区和老百姓了解“新遗传学”将在我们日常疾病预防和健康管理中发挥愈来愈重要的作用，帮助他们理解遗传学的基本概念和原理，遗传学在医疗卫生服务中愈来愈普遍的应用，如何应对基因风险和基因易感性问题，以及基因信息有可能对个人产生的各种影响。

 

因此，21世纪的公共卫生和与基因及遗传有关的疾病休戚相关。

  

参考文献

1．Coughlin SC. The intersection of genetics, public health, and preventive medicine. Am J Prev Med, 16(2), 1999.

2．Khoury MJ, Burke W & Thomson EJ.  Genetics and public health in the 21st century. Oxford university Press, NY, 2000.

3．李经. 有多少基因测试值得信赖? 新京报:地球周刊,健康, B12,1月7日,2007.

4．US National Cancer Institute: Understanding Gene Testing: Available at

http://www.accessexcellence.org/AE/AEPC/NIH/index.html. accessed on January 13, 2007.

5．陈胜湘编著，基因与疾病入门，中南大学出版社，2003.

6．Breu G. The code of life. People, August 14, 2000.

7．The International RH Mapping Consortium. A New Gene Map of the Human Genome. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genemap99/, accessed on January 13, 2007..

8．Guttmacher AE. Genomic medicine and public health. Presented in the CDC Public Health Workforce Development Competencies for Genetics Meeting, Atlanta, August 17, 2000.

9．Huang, J., Why Genetic Competencies in Public Health and Preventive Medicine? Tennessee Medicine, Vol. 94, No. 4, 2001.

10．            WHO.  What is the deadliest disease in the world? Available at  http://www.who.int/features/qa/18/en/index.html, Accessed on January 13, 2007.

11．            Coughlin SS, Khoury MJ and Steinberg KK. BRCA1 and BRCA2 gene mutations and risk of breast cancer. Am J Prev Med, 16(2), 1999.

12．            Bishop JE and Waldholz M. Genome. ToExcel, San Jose, 1999.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

细胞

图 1. 细胞，染色体和 DNA

DNA

染色体

资料来源: http://www.accessexcellence.org/AB/GG/

图2. 染色体, DNA和基因

基因

染色体

资料来源: : http://www.accessexcellence.org/AB/GG/

图 3. 已有研究报告对某些疾病状况增加易感性的基因数 资料来源：Khoury MJ, Burke W & Thomson EJ.  Genetics and public health in the 21st century. Oxford University Press, NY, 2000.