1917年1月，北京大学校长蔡元培聘请陈独秀为文科学长。《新青年》编辑部随之移至北京，并成立编委会。编委们聚会的地点常常是箭杆胡同9号陈独秀的寓所，这里成了新文化运动的指挥部。北京大学也成为当时中国思想界最活跃的阵地。

1918年12月，陈独秀、李大钊创办针砭时政的战斗性刊物《每周评论》，与《新青年》相互配合，协同作战。《每周评论》猛烈抨击封建军阀统治，揭露日本在中国东北和山东攫取权益的侵略行径，号召人民奋起抗争，成为新文化运动的又一块宣传阵地。

1917年11月7日，俄国十月社会主义革命取得胜利。陈独秀以极大的热情讴歌俄国十月革命。1918年3月，他明确表示：“二十世纪俄罗斯之共和，前途远大，其影响于人类之幸福与文明，将在十八世纪法兰西革命之上，未可以目前政象薄之。”

中国的五四运动是在俄国十月革命影响下发生的。陈独秀指出：十月革命以后，“中国人也受了两个教训：一是无论南北，凡军阀都不应当存在；一是人民有直接行动的希望。五四运动遂应运而生”。

五四运动是中国旧民主主义革命走向新民主主义革命的转折点，在近代以来中华民族追求民族独立和发展进步的历史进程中具有里程碑意义。陈独秀参与和领导了这场运动。5月4日，他在《每周评论》第20号发表《两个和会都无用》一文，表明对西方资产阶级民主政治的迷信完全破灭，指出人类真正的幸福“非全世界的人民都站起来直接解决不可”。这无疑对正在兴起的五四爱国运动有着鼓动的作用。

陈独秀在《每周评论》上发表系列文章和随感录，号召人民行动起来。他认识到，五四运动与过去任何一次爱国运动不同，它所特有的精神之一是“直接行动”，即“对于社会国家的黑暗，由人民直接行动，加以制裁”。6月11日，他直接行动起来，到城南新世界游艺场，向群众散发由他起草的《北京市民宣言》。在散发传单时，陈独秀遭到逮捕。教育界等团体和社会知名人士纷纷向北京政府提出抗议，要求立即释放陈独秀，并发起营救行动。7月14日，毛泽东在《湘江评论》创刊号发表《陈独秀之被捕及营救》一文，指明陈独秀的被捕，不但不能损及他的“毫末”，并且是“留着大大的一个纪念于新思潮，使他越发光辉远大”。文章最后说：“我祝陈君至坚至高的精神万岁！”9月16日陈独秀获释出狱。

五四运动改变了以往只有觉悟的革命者而缺少觉醒的人民大众的斗争状况，实现了中国人民和中华民族自鸦片战争以来第一次全面觉醒。毛泽东说：“在五四运动里面，起领导作用的是一些进步的知识分子。大学教授虽然不上街，但是他们在其中奔走呼号，做了许多事情。”陈独秀“是五四运动时期的总司令，整个运动实际上是他领导的……”