真核生物复制机器的结构和分子机制研究
项目统筹者：翟元梁博士
院校名称：香港大学

项目摘要

在真核生物细胞体内，DNA复制过程是在染色质的环境下进行，其过程受到严格调控，以确保整个基因组的准确遗传。相关的调控混乱会导致严重后果。DNA复制机器replisome由三个核心组件构成：负责在复制叉打开DNA双链的CMG解旋酶，以及两个复制单链DNA的DNA聚合酶。在过去的数十年，真核生物DNA复制已经被广泛研究；而体外重组复制过程在近年更是得到长足发展。然而，replisome在染色质环境下复制DNA以及表观遗传信息的具体分子机制，还很不清楚。

生物大分子高分辨结构的解析，是揭示生物学过程分子机制的关键。随着冷冻电子显微镜在结构生物学研究的突破性进展，DNA复制相关复合物的冷冻电镜结构开始逐渐出现。最近，我们研究课题组与其他的合作团队共同解析了一系列的DNA复制复合物冷冻电镜结构。这些结构信息连同其他课题组所解构的复合物，让我们对DNA复制调控开始有全新的认识。

在此协作项目中，我们将利用冷冻电镜技术，进一步研究真核生物的replisome。同时，我们也将从不同角度，利用蛋白子组学、化学生物学以及生物物理多种方法，在分子水平探究replisome各个组分在染色质DNA复制过程中的功能。本项研究的开展，将帮助我们深入了解真核生物replisome在正常以及压力条件下的作用机制。相关研究信息所提供的结构框架，将有助于高特异抗癌药物靶目标筛选。