门体分流大多临床症状是由于肝性脑病（HE）所致，病理机制复杂多数并不清楚。HE是一种神经精神性综合征，包括许多神经学异常，在肝脏功能损伤超过70%时发生。健康肝脏对于通过胃肠道屏障吸收的多种神经毒性物质具有滤过功能。在肝功能改变时，肝脏无法正常进行其清除或代谢作用，使得毒性物质进入体循环。这对许多器官产生显著影响，特别是中枢神经系统（CNS），从而引起脑病。中枢神经系统代谢多个方面与肝脑病病理机制有关。

当肝功能损伤时，多于20种不同的化合物在全身循环中增多，其中一些包括氨、色氨酸、谷氨酰胺、芳香族氨基酸、短链脂肪酸、γ氨基丁酸和内源性苯二氮卓类。这些物质可能干扰神经元和星形胶质细胞功能，引起星形胶质细胞肿胀，降低电活性，抑制膜泵或离子通道，增加细胞内钙浓度，干扰神经元氧化代谢。氨在其中可能最重要，因为其浓度增加可触发鼠、人和犬肝脑病一系列代谢性紊乱。正常情况下，氨由胃肠道菌群产生，通过尿素循环由肝脏转化为尿素和谷氨酰胺。氨具有兴奋毒性；其伴随谷氨酰胺释放增加，后者是脑部主要的兴奋性神经递质，这引起谷氨酰胺受体（主要是N-甲基-D-天门冬氨酸受体）过度兴奋。这是肝脑病所致癫痫病因的一部分。随着时间推移，抑制作用超过兴奋刺激，引起昏迷或中枢神经系统沉郁。这些抑制因子包括GABA和内源性苯二氮卓类。

慢性肝功能衰竭，也见于门体分流，可能伴有长期代谢性紊乱，神经元反应性和能量需求改变。肝脑病临床症状不定，多数暗示神经元抑制，尽管兴奋性现象如癫痫、攻击和高兴奋性也能发生。理论上，肝功能不全时协同作用和复杂的代谢紊乱引起这些临床症状。这些因素包括但不限于，全身性毒素（例如，非甾体类抗炎药、高蛋白饮食）和代谢性紊乱（低血糖、脱水、低钾血症、碱血症、胃肠道溃疡、储存的血液输注所致问题、便秘和药物[镇静剂、止痛药、苯二氮卓类、抗组胺药]）的复合作用。