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《实用医药杂志》2005年08月第22卷第08期

                   甲壳素及其衍生物在医药敷料中的应用进展
                             赵连军* 郝爱友

[关键词] 甲壳素 壳聚糖 衍生物敷料
[中图分类号] R618，Q5，Q7
[文献标识码] A

甲壳素

    又称甲壳质、几丁质，是天然多糖类高分子物质，化学名为β-1，4-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖，分子式(C8H13NO5)n，不溶于水、稀酸、稀碱和一般有机溶剂，具有α、β、γ三种晶型，广泛存在于虾蟹壳、昆虫外壳、真菌细胞壁、植物细胞壁中。甲壳素经脱乙酰基后的产物称为壳聚糖，也称几丁聚糖、脱乙酰甲壳素、可溶性甲壳素、甲壳胺等。甲壳素、壳聚糖及其衍生物具有良好的生物相容性，不与体液、组织和细胞产生排异反应，免疫抗原性小；具有生物可降解性，在生物体内可被降解为低聚糖、氨基葡萄糖和Ｎ-乙酰氨基葡萄糖等；无毒副作用，安全性高。近年来，该产品在医药及医药敷料领域的应用研究十分活跃。

1 药理作用

1.1 提高机体免疫活性

    壳聚糖对体液免疫和细胞免疫都有促进作用。壳聚糖能趋化白细胞，诱导局部巨噬细胞，增强其吞噬功能和水解活性，刺激其产生淋巴因子和炎性介质，从而增强机体的抗感染能力，促进伤口的愈合。低分子壳聚糖可以刺激血管平滑肌细胞产生具有类胰岛素样作用的血小板衍生生长因子[1]，高浓度壳聚糖可以刺激皮肤成纤维细胞产生白介素[2]。同时，甲壳素、壳聚糖及其衍生物介导的免疫反应与其化学结构有很大关系，分子量、官能团的取代不同引起的免疫反应存在一定差异。
1.2 抗菌作用

    壳聚糖对多种细菌的生长具有抑制作用，表现出类似抗生素的特征。意大利Ancona大学医学院研究表明，壳聚糖能抑制多种病原微生物，电镜分析显示，与壳聚糖共同培养的微生物明显发生了结构变化。研究表明，壳聚糖对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌等实验菌株均具有抑制作用，甚至对一般抗生素难以抑制的白色念珠菌也有抑制作用。体外实验表明，当壳聚糖质量浓度为６ｇ／Ｌ时，约有５０%革兰阴性菌被抑制,１０ｇ／Ｌ时抑菌率达６０%～１００%。壳聚糖对革兰阳性菌及白色念珠菌的作用强于革兰阴性菌，当质量浓度为５ｇ／Ｌ时，对革兰阳性菌抑制率达７５%～１００%，质量浓度为６ｇ／Ｌ时，临床常见的致病菌金黄色葡萄球菌能被完全抑制和杀灭[3]。壳聚糖的抑菌抗菌作用与其分子量有很大关系，一般认为大分子壳聚糖通过自身的所带的正电荷与微生物细胞膜所携带的负电荷的相互作用,破坏细菌细胞壁原有结构，造成细胞成分的泄漏而起到抗菌作用。而小分子的壳聚糖,通过渗透进入细胞内带有阴离子的生物大分子发生类似“絮凝”作用，扰乱细胞的正常生理功能，阻断DNA的生物合成，抑制细菌的繁殖和生长[4]。
1.3 促进皮肤组织愈合和修复

    创面或伤口的愈合对患者来说是非常重要的，创面愈合过程主要包括血小板聚集、血液凝固、纤维蛋白形成、炎性反应发生、基质变化、细胞增殖和再生，受损组织修复和重塑等过程。壳聚糖可促进上皮细胞的再生，通过介导细胞增殖而促进伤口愈合，通过温和的急性炎性反应吸引大量的多形核细胞和巨噬细胞以清除组织碎片和血凝块。壳聚糖可促进纤维细胞的迁移，对基质细胞有趋化、迁移、激活作用，并加速细胞增殖和组织重塑过程，促进皮肤组织修复。壳聚糖的降解产物 N－乙酰葡糖胺（NAG）对组织的疤痕修复非常重要。
1.4 止血作用

    壳聚糖本身具有止血作用。同时，壳聚糖通过其与红细胞膜之间的相互作用，主要是对红细胞的凝集作用而实现止血。其止血机理是：带正电荷的壳聚糖与细胞表面带负电荷的神经氨酸残基的受体发生相互作用，促进血小板的聚集，激活凝血系统，交联红细胞形成血块。而且壳聚糖具有明显的膜形成作用，可以加速伤口愈合和防止大出血。

2 壳聚糖药用敷料的安全性
    医用生物材料的基本要求是安全、有效，研究甲壳素、壳聚糖及其衍生物的使用安全性对该产品在临床的推广和应用具有重要意义。
　　魏凌珍[5]等对甲壳素进行了毒理学研究，试验结果表明，甲壳素医用敷料生理盐水浸提液，在观察期内对实验动物未引起明显中毒症状及死亡，对家兔皮肤无明显刺激作用，甲壳素医用敷料用于临床是安全、可靠的敷料替代品。
　　徐德祥[6]等对壳聚糖胶膜进行了毒理学评价，毒理学结果表明抗菌性生物敷料壳聚糖胶膜对大鼠和小鼠无明显的急性毒作用，经家兔完整和破损皮肤吸收无明显急性、慢性毒性反应，对局部皮肤无刺激性，对豚鼠无明显致敏作用。生物敷料壳聚糖胶膜是一种比较安全的新型烧伤外用药。
　　李华[7]等观察了壳聚糖给予动物后产生的急性毒性反应，结果其最大耐受剂量分别为LD50>2g/kg，75g/kg，16g/kg，相当于推荐临床用剂量的500～5 000倍，观察14d未见急性毒性反应。表明其毒性很低，几乎无毒性。
　　王晓芹[8]等研究壳聚糖胶原生物敷料（CCBD）的生物安全性，结果壳聚糖胶原生物敷料原液无皮肤、角结膜和肌肉刺激性，对角质形成细胞和成纤维细胞无毒性，具良好生物安全性。　　　　　　　

    李华[9]等研究了壳聚糖的一般药理作用，壳聚糖0.5%、1%(ｇ.Ｌ-1)ｐo小鼠和大鼠，观察给药前后不同时间小鼠的自发活动和爬竿行为，以及大鼠的血压、心率、心电图Ｔ波和呼吸频率。试验结果，壳聚糖在此剂量对小鼠的神经系统、大鼠的心血管系统和呼吸系统无明显影响。
　　候春林[3]等对几丁质进行急性毒性试验、热源试验、原发性皮肤刺激试验、皮内注射试验、皮肤致敏试验、眼结膜刺激试验、溶血试验显性致死试验、致突变试验等毒理学研究。结果表明，几丁质具有无毒性、无刺激性、无免疫抗原性、无热原反应、不溶血、无致突变、无致死性突变反应等特点，是一种组织相容性好的生物材料。

3 甲壳素、壳聚糖及其衍生物在医药敷料中的应用
3.1 治疗外伤、创伤

    甲壳素、壳聚糖等产品生物相容性好，且具有止血、止痛、抑菌、促进肉芽组织和上皮组织的形成等作用，是外伤、创伤治疗的理想产品。
　　刘延敏[10]等制备了分子量小于10 000的甲壳素，并与羊毛脂、醋酸洗必泰等物质复合，应用于大鼠创伤愈合实验，结果甲壳素组较空白组伤口愈合时间大大缩短，且未出现感染现象。冯霆均[11]将甲壳素粉碎，球磨成水分散体，与天然胶乳混合加工成膜，用兔子做动物实验，对烧伤皮肤敷贴。结果复合膜的复钙时间约为99.4s，伤口经敷贴该复合膜3d，创伤面浅平，干爽，愈合好，复合膜与伤口无粘连；5d后，用复合膜敷贴的伤口除可见隐约的愈合斑痕外，无发炎现象。付乙用壳聚糖自制成外伤敷料用于动物外伤愈合研究，实验组比对照组伤口愈合时间快1.7倍。谷庆阳[12]建立了家兔切割伤实验模型，证明壳聚糖无纺布对切割伤有止血作用，并有微弱的促进愈合使用。
　　胡丹[13]等用甲壳胺人工皮肤膜治疗指端急性损伤20例，60%4周内愈合；治疗肉芽创面25例，24例2~6周内愈合。壳聚糖人工皮膜的运用，为指端创面和肉芽创面创造了一个除菌、透气、透湿的适于组织修复的良好环境，减少了开放治疗给患者带来的不便和换药时伤口的疼痛，减少了频繁换药对创面愈合的干扰。叶春婷[14]等以壳聚糖、胶原为主要原料，研制一种新型的创伤敷料—壳聚糖胶原海绵，并对其在临床上的应用进行初步的探讨。试验证明，该海绵的毒理学试验均呈阴性，在临床上有促进创面愈合，阻止渗液溢出的功效。
3.2 治疗烧伤、烫伤

    壳聚糖的线型分子链结构使其具有优良的成纤性，其纤维可作为可吸收医用手术缝合线、人造皮肤、止血材料、手术包扎材料等。壳聚糖与胶原、明胶、抗菌药物等复合，改善物理性能和功能特性，可应用于烧伤、烫伤病人的治疗。
　　李瑞欣[15]等以壳聚糖为材料，制成外、中、内三层急救烧伤敷料用于临床观察，该急救烧伤敷料具有较好的吸收渗出液效果、不粘连创面、对创面刺激小、具有一定的止血、抗感染作用、促进创面愈合等特点，尤其适用于烧伤创面的急救包扎，符合《急救包通用技术条件》中有关规定。王晓芹[16]等将壳聚糖与胶原配成胶原生物敷料，探讨了该敷料(CCBD)对深Ⅱ度烧伤创面NO含量和NOS活性的影响及对创面愈合作用效果。结果显示，CCBD可抑制早期创面ＮＯ和NOS的异常升高，调节晚期创面ＮＯ和NOS接近正常水平。高怀生[17]等以壳聚糖为成膜材料，掺加药物诺氟沙星，制成了具有缓释作用的生物烧伤敷料。对114例烧伤病人临床应用证明，该敷料对人体无毒，无刺激，不过敏，有较高的透气透湿性能，有明显的促进伤口愈合作用。黄治林[18]等研制了了明胶/壳聚糖烧伤创面敷料，壳聚糖与明胶的比例为1:1，壳聚糖优选500Ｐａ·ｓ左右，选择甘油为增塑剂。该敷料具有良好的柔韧性、膨胀性和透气功能。姜广建[19]等也采用壳聚糖，明胶和甘油制备了一种透明型连续性烧伤敷料，其吸水率为62%，透气率为63.5%，具备止血、减少创面渗出和避免伤口干燥的双重效果。叶春婷[20]等以壳聚糖、明胶和甘油为基本原料，选用戊二醛为交联剂，制备出一种含水率高、透明的多孔网状纤维膜样的创伤敷料。该敷料的扯断强度为6.5MPa，扯断伸长率为210%，撕裂强度为5.3KN/m，含水率为76%，适合作创伤敷料。
3.3 治疗溃疡
　　对慢性皮肤溃疡的治疗。慢性皮肤溃疡，包括血管性溃疡、放射性溃疡及感染性溃疡等，临床治疗困难，是一种临床常见的疾病。其特征为体表溃疡经久不愈，病程缠绵。现代医学多应用含有各种生长因子的药物治疗，如表皮生长因子(ＥＧＦ)、碱性成纤维细胞生长因子(ｂ-ＦＧＦ)、血小板衍化生长因子(ＰＤＧＦ)等，但因不能有效抗菌，难以达到满意的疗效。中医药治疗难治性溃疡在我国的临床和科研中也占有重要的地位，剂型一般为膏药、散剂等传统剂型，难以实现外用药物的接触全面、缓释、高效、操作简便等要求。李令根[21]等采用壳聚糖中药复合药膜治疗难治性溃疡34例，取得良好疗效。中药选择选用紫草、当归、白芷、甘草等活血止痛、祛腐生肌类药物，并提取有效成分；珍珠经超微粉碎后制成分子离子态溶液；壳聚糖经化学修饰后制成水溶液。采用微乳化技术与微胶囊技术，将以上成分配制成具有定量缓释功能的微胶囊药膜。该复合膜中药有效成分与壳聚糖结合在一起，既保持了壳聚糖本身生物活性，又使中药缓释吸收，而且具有喷涂方便、自然成膜、渗透性强、易于吸收、加快溃疡愈合等特点。使用过程，常规消毒创面，清除坏死组织，用生理盐水冲洗创面。然后，喷涂溃疡面，药物自然成膜。暴露创面，1次/d，3周为1疗程。治疗结果显示，局部外用壳聚糖中药复合药膜后，痊愈31例(占91%)，好转3例(占9%)，无无效病例；疗程8-86天，平均35天。在痊愈的31例中，无瘢痕者26例(83%)，有瘢痕形成者5例(17%)。
　　对口腔溃疡的治疗。

    口腔溃疡为临床常见病，目前多以口服或口含给予抗生素等方法治疗，但口服药物局部浓度低、滞留时间短，疗效不够理想。壳聚糖无毒，具有良好的生物相容性、柔韧性、成膜性，并具有一定的抗菌、消炎、止血作用，可促进创伤组织的再生、修复和愈合，应用于口腔溃疡取得了良好效果。王军[22]等采用壳聚糖、氧氟沙星、甘油、明胶等成分，流涎制成薄膜。该药膜临床应用56例临床观察，有效率98.36%。于良生[23]等将壳聚糖与冰片，青黛，黄连，珍珠粉，熟地等成分复配制成口腔喷剂，用于临床98例病例，并与临床上常用的冰硼含片进行对比，总有效率为97.96%，冰硼含片对照组总有效率为74.44%。陈莉娅[24]等以壳聚糖、氧氟沙星、鱼肝油为主要成分，制成复方壳聚糖口腔涂抹剂，治疗口腔溃疡86例，用消毒棉签将复方壳聚糖口腔涂抹剂涂抹于溃疡面上，每日3或4次，连续用药3～5ｄ，显效75例，有效9例，无效2例，总有效率97.6%。王志朝[25]等以抗菌、消炎、止痛，促进溃疡面愈合，增强免疫功能药物为基础，制备了替硝唑壳聚糖口腔膜剂，临床治疗51例口腔溃疡患者，总有效率达96.5%，疗效满意。
3.4 治疗褥疮

褥疮又名压迫性溃疡，是老龄人群的多发病和常见病，可分为外源性、原发性、内源性、继发性等类型。其病因主要是身体表面局部，因长期卧床受压，引起神经营养紊乱以及血压循环不畅，造成软组织持续缺血，导致皮肤抵抗力下降而引起的。壳聚糖应用于褥疮的临床治疗取得了良好的效果。蒋玉燕[26]等将壳聚糖应用于褥疮的临床研究和应用，制备了壳聚糖流体膜，清创处理后涂抹于伤口创面。对28例褥疮患者46处褥疮创面进行涂敷，每天1~2次，然后用红外线照射5~10min，结果82.6%的褥疮治愈，8.7%具有显著疗效，8.7%治疗无效，总有效率为91.3%。黄冬梅[27]等人在治疗褥疮的传统中药四黄膏（含大黄、黄连、黄柏、黄芩）的基础上，加入甲壳质制成甲黄膜液，对164例褥疮进行临床治疗，每天治疗1~2次，并与对照药物碘酊和纯甲壳质膜进行对比。临床观察表明表明，甲黄膜液总有效率为97.83%，碘酊组总有效率为78.38%，纯甲壳质组总有效率为57.58%，中药复合壳聚糖用于临床治疗褥疮效果良好。Hirota[28]等将几丁质和壳聚糖制成海绵、薄片、软膏和粉末等多种剂型，对20例病人发生的40处褥疮进行治疗，治愈率42.5%。在治疗时，作者对较浅的褥疮使用海绵，对深度褥疮则壳聚糖软膏或薄片等。如果深部伤口用壳聚糖固体后发生腐烂，则用非固体的软膏或粉末。

总之，甲壳素、壳聚糖及其衍生物资源丰富，天然安全，性能优异，在医药及医药敷料领域应用前景广阔。

参考文献
1-28(略)