公元1572年，即元龟三年，这一年对于信长来说，是意义重大的一年，他首先命令村井贞胜和日乘上人负责监督的皇宫修建工程，终于在上年底彻底竣工，近百年来屡遭兵祸，几乎化为焦土的皇宫和京都街道，被修缮一新，恢复了往日的荣光。本年开始，信长为臣服于自己的诸大名在京都建造官邸，以方便他们觐见将军和天皇，这说明信长已经准备将自己的统治中心从美浓、尾张地区转移到京都附近。

正月，信长的三子信孝元服，成为神户家的继承人，横山城守将木下秀吉赴岐阜祝贺，得到秀吉离开的消息，浅井长政立刻南下攻击横山城。三月五日，织田信长亲自出阵江北，逼退浅井军，留下明智光秀、中川重政、丹羽长秀三人监视浅井家的动向，然后主力转往京都。

这时，人称“天下至恶”的松永久秀又蠢蠢欲动，他煽动三好义继以平定家族内讧为名，发兵攻击河内的田山昭高，包围了交野城。三好、松永和田山都是名义上从属于幕府将军足利义昭，实际上从属于织田信长的大名。向同僚动手，何况田山昭高还是信长的妹夫，这无异于公开谋叛。得到消息的信长立刻派佐久间信盛、柴田胜家等领兵前往讨伐。三好义继和松永久秀、久通父子望风而降。

暂时稳定了畿内的局面后，信长开始全力征讨浅井氏。七月二十日，他带着长子织田信忠到达横山城，次日在虎御前山布阵，开始攻击小谷城。因为浅井军凭藉城防，固守不战。信长就下令分兵杀向小谷以北，希望截断朝仓家的增援来路。二十二日，木下秀吉攻击阿闭贞征的山本山城，在城下放火，城兵百余人杀出阻止，被秀吉斩杀五十余众，获得信长重奖。

接下来，织田军一直杀到近江与越前的边境，在余吴、木之本等地放火，浅井长政困境之下，向越前送去了假情报，声称：“长岛一向一揆纷起，已经截断从美浓、尾张通往畿内的道路，如朝仓殿下此刻出兵，定可将织田信长彻底消灭。”

朝仓军果然上当，立刻发兵一万五千南下，二十九日在小谷城附近的大岳布阵，与织田军遥相对峙。如果当初姊川合战时，朝仓义景就能派出这样一支大军，或许现在近江的形势将会有翻天覆地的变化。然而时机丧失，不会再来，今日的形势乃至人心，都与往日截然不同。

八月八日，朝仓军大将前波吉继父子被织田家策反，受他的影响，次日富田长繁、户田与次、毛屋猪介等大将也向信长投降。此时信长已经完成了在虎御山前的筑城计划，由此北望，北军动静可一目了然。信长派亲信堀秀政前往朝仓军中，请求择定日期、地点，一战以定胜负，已经士气低靡的朝仓军当然不敢答应。

对峙到九月十六日，知道敌人已经无能为力的信长也失去耐心，留木下秀吉守卫虎御前山，自己引军撤回岐阜休养生息，以待来日再一鼓作气攻下浅井、朝仓。

此时，甲斐之虎武田信玄是信长最大的强敌，如今他就要起兵上京。

踯躅城公馆之内，武田信玄聚齐所有家臣在商议，高阪昌信道：“主公，听说火烧比睿山的事了吗？”

武田信玄道：“嗯，信长小儿真是做得出来。信茂，你去北条氏政那里，与他结为同盟。”

小山田信茂应是，武田信玄接道：“解除后顾之忧，然后我们以将军密信为借口，进攻远江，只有我能打败信长。”

山县昌景道：“主公，那上杉如何防备？”

武田信玄道：“已经想好了，把这封信送到将军那里。”山县昌景立即派人去办。

很快，足利义昭就接到了武田的来信，便让使者回复道：“你去回复他，我待他像对待亲生父亲一样。”使者领了回复，便立即回甲斐。

足利义昭则叫了心腹亲信来，吩咐几句，便让他秘密出使到本愿寺，本愿寺显如接到义昭的命令，就用加贺的暴动兵牵制了越后的上杉谦信，趁此机会，武田信玄便挥军上京，首先就是进攻远江的德川家康。织田信长与武田信玄这两个战国最强的大名即将展开对决。

织田信长接到消息，立即召集群臣道：“这次召集大家来是有要事商议，甲斐的武田信玄终于行动了。家康派人来，说信玄准备进攻远江，必须想出对策，派遣援军去家康那里。我决定派信盛和一益率领三千人马去支援。”

佐久间信盛道：“什么？只有三千人马？”

织田信长道：“就三千人马，再分散兵力就维持不了各战线了。不必担心，三千人马虽然不敢说取胜，守住城池赢得时间就行。”

佐久间信盛只好答应，织田信长又让明智光秀在阪本一带筑城，控制旧延历寺领地，监视京都，尤其要把足利义昭的动向一一禀报，明智光秀也领命照办。

柴田胜家这时道：“主公，松永久秀据守信贵山城，不肯投降，我们怎么办？”

织田信长道：“这家伙反复无常，必须要找人专门制约他，有没有人对松永久秀恨之入骨的？”

明智光秀道：“主公，有一个人。”

“是谁？”

“已经在外面等候。”

信长便传他进见，不一会儿就见一人进来，明智光秀引见道：“这位就是被松永久秀逐出大和国的原筒井城城主筒井顺庆。”

筒井顺庆立即向信长见礼，信长道：“你来得正好，顺庆，松永久秀现在据守信贵山，先看看他的动静，我早晚要讨伐他。我会给你讨伐久秀，报筒井城之仇的机会。”

筒井顺庆当即拜谢信长，并向信长宣示效忠，信长又把一封意见书交给明智光秀，让他带给足利义昭。

明智光秀把这封意见书带回二条城，交到足利义昭手上，足利义昭看罢，勃然大怒道：“这，这算什么，一句我爱听的话都没有。”

明智光秀道：“对不起，我看还是再次出家吧。”

足利义昭怒道：“可恶，光秀你说什么？他有今天难道就没有我的功劳吗？光秀，你也一起复兴幕府过去的权威吧。干掉信长，到时候我把美浓一国给你。”

明智光秀道：“算了吧，我光秀不再为将军效力了。”

足利义昭更是震惊道：“你…你太让我失望了，你是我唯一信赖的人啊！”

明智光秀道：“实在对不起，幕府和将军已经没有意义了。大人只有再次出家一途，才能保住安全。”

足利义昭怒道：“哼，让我出家，不记得我的大恩了吗？是你亲口说的吗？你说的吗？不忠不义的家伙！”明智光秀轻叹一声，便回身退出。足利义昭呆坐当地，他现在也感到非常害怕，只好寄望武田信玄能把信长击败。

且说信玄两路出兵，东山道方面，别动部队五千翻山进入美浓，攻克了岩村城，以牵制织田信长对南线的增援，信玄自己统率主力约两万五千人，从东海道方面杀往远江和三河，十一月下旬，武田军包围了远江二俣城。

德川家康自知不敌，匆忙向织田求救，但得到的只是佐久间信盛、平手泛秀、水野信元、泷川一益等人率领的三千人马。此时，家康已将本城由三河的冈崎，移往远江滨松，面对汹涌而来的武田大军，他坚持不退，只等织田援军来到后好与敌人决战。然而援军只有这点人马，家康不禁仰天长叹：“是天要亡我吗？”只得加固城防，做好长期坚守的准备。

老谋深算的武田信玄却不肯停顿下来，作无谓的持久战，他绕过德川家康，直插三河国。三河是家康的故乡和老巢，三河若被吞并，孤悬在外的远江数城迟早会被武田军轻易吃掉，万般无奈之下，家康只好挥师出城，从后追赶武田大军。

十二月二十日，在远江三方原，两军终于展开决战。德川军本意紧紧咬住武田军的尾巴，好与三河、尾张诸城呈夹击之势，但当来到三方原时，信玄突然以迅雷不及掩耳之势转过来，德川军再想逃走已经来不及了。武田军首先派出三百名投石兵打乱敌阵，然后闻名天下的甲州骑兵就如巨浪一般席卷而来，眨眼间将敌人吞没。

这一仗是德川家康一生中最大的一次败仗，士兵死伤惨重，他自己孤身逃回滨松，还吓得拉了一裤裆稀屎。织田援军也随之崩溃，平手泛秀战死。平手泛秀是平手政秀的三子，深受信长的重用。另外，还有几名昔日信长的近侍，因为犯了过错而遭驱逐，他们都栖身在德川家中，希望建立战功，挽回名誉后能够回归织田家，结果在这一阵中都全部战死。

德川家康回到滨松后，头脑突然清醒起来，立刻大开四门，使了一招“空城计”，武田军果然不敢冒进，在信玄的指挥下继续汹涌向西进发。

数日后，织田、德川联军战败的消息传到京都，足利义昭大喜道：“哈哈，信玄果然厉害，这下子信长可完了。我太高兴了，只有信长不好过，我才开心，不要错过这个机会，招呼其他大名兴兵消灭信长。”便立即写下亲笔信，让密使发送出去。松永久秀接到此信，也蠢蠢欲动，只等武田大军一到，便前后夹击。

细川藤孝来见足利义昭道：“将军送密信，要讨伐信长？还要把那个松永久秀也拉拢过来？当初是他杀死将军的兄长啊！”

足利义昭道：“哼，别提了，不管是谁，只要能打倒信长就行。”

细川藤孝道：“请不要激怒信长了，这样下场将会很悲惨的。”

足利义昭大怒道：“住口，你什么时候开始为信长说话了。接受了什么好处吗？你和光秀一样，马上从我面前消失！”

细川藤孝长叹一声，只得悻悻退出道：“他怎么会变成这样了？唉，以前我真的看错了他。”

到了公元1573年，即天正元年，四月，武田信玄大军在三河城野田驻扎，夜里，武田信玄突然发病倒下，左右大惊，急忙把他救起，并召军医到来治理。没想到武田信玄的病情一发不可收拾，已经病危，信玄道：“我已经不行了……太遗憾了，只差一步就……”

武田胜赖道：“父亲，振作！别说这些丧气话。”

武田信玄道：“好了，胜赖，我死了以后不能让任何人知道，要隐瞒三年，尤其是信长，不能让他知道我死了。万一与信长打起来，可以请求谦信援助。信长这人反复无常，而谦信是不会违背合约的。胜赖，你只需要防备信长就行了！”

武田胜赖含泪呼唤道：“父亲……”

于是，武田主动提出与德川家康和谈，然后撤兵，就在回归甲斐的途中，武田信玄病殁于信浓马场，享年五十三岁。