饶毅：今日中国谁最该做院士？（二）

砒霜和张亭栋  
  
饶毅：今日中国谁最该做院士？

 
  
用砒霜治病，中药有传统，西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。西方在十九世纪和二十世纪三十年代也曾用亚砷酸治疗白血病，但未获普遍承认和推广。    
  
1971年3月，哈尔滨医学院第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知用砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾蜍等治疗淋巴结核和癌症，韩太云将其改制水针剂，称\"713\"或\"癌灵\"注射液，通过肌肉注射治癌，有些肿瘤病例见效，但毒性太大而导致被弃。  
  
哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋继续此工作。张亭栋1950年代毕业于哈尔滨医科大学、六十年代曾经参加西医学中医训练班。  
  
1972年后，张亭栋等一方面开始主要集中做白血病，而不是无选择地做太多疾病，另一方面他们将组分分别检测，发现只要有砒霜就有效，而轻粉带来肾脏毒性、蟾酥带来升高血压的副作用。后两者对于治疗无用。  
  
1973年，张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》发表论文，报道他们用“癌灵注射液”（以后也称“癌灵1号）治疗6例白血病病人。他们明确主要用砒霜的化学成分“亚砷酸（三氧化二砷）”和微量“轻粉（氯化地汞）”，结果6例慢性粒细胞性白血病人都有改善，对其中一例有急性变的患者也有效。他们提到还正在研究对急性白血病的作用。  
  
1974年，他们以哈医大一院中医科和哈医大一院检验科署名在《哈尔滨医科大学学报》发表“癌灵1号注射液与辨证论治对17例白血病的疗效观察”。总结他们1973年1月至1974年4月对不同类型的白血病进行治疗，发现“癌灵1号”对多种白血病有效、而对急性白血病可以达到完全缓解。1976年哈医大一院中医科曾撰文《中西医结合治疗急性白血病完全缓解五例临床纪实》。1979年，荣福祥和张亭栋在《新医药杂志》报道癌灵1号治疗后存活4年半和3年的两例病人，皆为急性粒细胞性白血病。  
  
1979年张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》发表《癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》。总结他们1973年至1978年治疗急性粒细胞型白血病总共55例，其中1973年至1974年23例用癌灵一号，1975年至1976年用癌灵一号加少量化疗治20例，1977年至1978年用癌灵一号加少量化疗治12例。对于每一个病例，他们都具体分型，有明确的疗效观察。全部55例都有不同程度的好转，缓解率70%，12例完全缓解，对病人的毒副作用小，他们还用十倍于成人的剂量，给12只家兔注射癌灵一号，未见心、肝、脾、肾毒性作用。  
  
有三个重要问题：1）张亭栋等是否确切知道治疗癌症的作用来源于“癌灵一号”，而不是同时使用的其他中药、和化疗西药？2）他们是否意识到癌灵一号的作用来源于三氧化二砷，而无需轻粉（汞）？3）他们是否知道三氧化二砷对早幼粒细胞白血病的作用？这三个问题，在1979年《黑龙江医药》杂志中，可以看到张亭栋和荣福祥有明确答案：1）有三例病人（一位成人、两位儿童），单纯使用癌灵一号，不用其他中药、不用化疗西药，也显示疗效，其中当时儿童存活已经4年，成人已存活9个月；2）在第11页，他们指出“癌灵一号之有效成分为三氧化二砷”，其他中药为“扶正”，他们明确这些中药并非治疗白血病、而用来支撑病人身体状况；3）在第10页和第11页指出，他们明确指出对早幼粒型白血病效果最好。  
  
可以说，到1979年，张亭栋和不同的同事合作发表的论文，清晰地奠定了我们今天的认识：三氧化二砷治疗白血病、特别是急性早幼粒白血病（acute  promyelocytic  leukemia，APL，也既法国-美国-英国分型的M3型白血病）。  
  
1981年哈尔滨医科大学附属第一医院中医科  （指导:张亭栋;执笔:李元善,胡晓晨;参加人:李明祥,张鹏飞,荣福祥,孙洪德,李会荣,吴云霞,检验科血研究室）在《黑龙江中医药》发表《癌灵1号结合辨证施治治疗急性粒细胞白血病73例临床小结》，报道癌灵一号对急性粒细胞白血病完全缓解率达24%、总缓解率达86%。1982年的全国中西医结合白血病座谈会上，张亭栋、李元善公布了《癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床实验研究―附22例完全缓解分析》和《98例非淋巴细胞白血病分型与临床疗效探讨》。  
  
1984年，张亭栋和李元善在《中西医结合杂志》发表“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究”。总结他们1972年以来治疗的81例急性粒细胞白血病，分析其中完全缓解的22例。他们指出，完全缓解的22例中，7例为M2型，15例为M3型白血病（既APL）。他们也指出“以M3型效果尤为显著”。1985年张亭栋等撰写《癌灵1号（713）注射液治疗急性非淋巴细胞白血病临床观察及实验研究》。  
  
1991年在《中医药信息》杂志，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹发表“癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告”，应该是1984年张亭栋、李元善文章中的的延伸。1991年文章指出，他们从1974年到1985年以癌灵一号治疗急性早幼粒白血病32例，19例完全缓解，五年存活16例。  
  
1992年，孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例”，作为“经验交流”，介绍的内容完全相同于1991年论文。比较奇怪的是，英文文献基本都引用这篇文章。这篇也是中文，内容是1991年的简介，而实际发现在1973年就有文章，在1979年就明确对APL的作用最好。  
  
张亭栋研究的几个问题  
  
张亭栋等当时的研究，没有对照。是因为他们不知道，还是觉得不能用不治疗作为对照？1982年，张亭栋在《中西医结合杂志》发表的评论文章，显示他知道医学研究的规范，但他指出“对于较严重疾病的患者建立对照组，即使是建立无害的‘空白对照’，也是不允许的，只能用平素认为较好的疗法与新疗法来对照观察。而对于某些‘绝对’的治疗也可以不必选用对照组，如对急性白血病或其他恶性肿瘤等，也可以说明”。这种说法有些人接受、有些人不接受，但其中的道理很清晰。  
  
中医理论是否对于三氧化二砷治疗白血病有指导作用？如果我们今天复习这些文献，可以看到，中医辨证分型，对于三氧化二砷治疗白血病没有意义。比如，他们谈到对急性白血病的中医分为五型，而治疗时使用三氧化二砷并无差别，对于其他辅助的中药，也许这些分型起作用，但当证明三氧化二砷有作用，而其他中药不用也可以的时候，中医分型的意义就没有确定。而西医对白血病的分型才对他们找到适应症起了作用。他们完全放弃中医辨证分型以后，适应症和效果更确切。有趣的是，张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在1973年的第一篇论文完全没有谈中医理论，而其后多篇论文讲解中医辨证分型。  
  
中国对于急性早幼粒白血病治疗的贡献  
  
急性早幼粒白血病（APL），曾被认为是白血病比较凶猛致死的一种。1973年，法国Bernard等推出的西药化疗大大提高了治愈率，其后改进的方案成为世界主流治疗方法。1973年张亭栋等发现亚砷酸（三氧化二砷，As2O3）对白血病的治疗作用、至1979年完全清楚其最佳适应症为M3型白血病（也就是APL）。  
  
1983年，Koeffler  总结了多种化合物（包括维甲酸）在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1983年，美国明尼苏达大学的Flynn等报道用13-顺维甲酸治疗一例APL病人，对白血病有缓解、因其他原因去世。1984年，瑞典的Lund大学医院内科的Nilsson报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。1986年荷兰的Daenen等报道用顺式维甲酸治疗一例APL。1986年美国西弗吉尼亚大学Fontana等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。  
  
1985年，上海第二医科大学王振义用全反维甲酸治愈一例5岁白血病儿童。1987年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反维甲酸（合并和单独）治疗六例APL病人。1988年，王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文，总结他们用全反维甲酸治疗24例APL病人，获得完全缓解。这篇论文，使有关医生瞩目全反维甲酸治疗白血病，引起广泛重视，在国内外较快得到重复和推广，为APL病人带来福音。  
  
1995年，大连解放军中医血液病专科中心黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波和大连医科大学附属第一医院的林慧娴、富丽等在《中华血液学杂志》发表“复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究”,  以复方青黛片治疗60例APL，完全缓解率98%。所用中药复方含青黛、太子参、丹参、雄黄，估计是雄黄的硫化砷起作用。  
  
1996年2月，哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王树叶、胡龙虎等在《中华血液学杂志》当年第二期发表“三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病”，总结他们自1992年至1995年用简化为三氧化二砷（不含汞）治疗130例APL病人中完成一个及以上疗程的73例。初治患者完全缓解率为73%，复发患者完全缓解率为52%，与全反式维甲酸无交叉耐药。  
  
1996年8月1日美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、Si  GY、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、孙GL、马军、、张鹏、张亭栋、G  Claude、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文。该文报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所，用体外培养白血病细胞，开创对三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理研究。  
  
1997年，徐敬肃,段秀锦,徐莹,辛晓敏,宋晓红,张庭栋在《中国血液学杂志》报道对于一例三次反复发作的APL病人，每次用癌灵一号，获得20年存活。  
  
1997年《血液》杂志发表沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等论文，他们用纯化的三氧化二砷治疗15例APL，其中10例只用三氧化二砷，取得90%的完全缓解率。  
  
1998年，世界最权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表位于美国纽约的Sloan-Kettering癌症纪念医院和康奈尔医学院的Soignet等的论文。他们在12例其他治疗后复发的APL病人，用三氧化二砷，观察到11例完全缓解，其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。  
  
从此，国际医学界广为接受三氧化二砷对APL的治疗作用。