胰岛素从1922年问世以来，造福了无数的糖尿病病人，也拯救了无数的生命。近年来胰岛素的制剂有相当大的进步，从原先猪、牛的胰脏萃取到目前的基因工程合成人工胰岛素，把注射胰岛素的副作用降到微乎其微，针头的改良也使注射胰岛素的疼痛降到最低，但是多数病人还是期待摆脱每天打针的梦餍。目前有很多不同给药途迳的研究，包括鼻腔、肛门、口腔黏膜、舌下及口服，但仅限于动物研究和少数的临床试验，由于对吸收部位的刺激过大，或缺乏稳定性，或者效果不彰，目前仍停留在试验阶段。而由肺部吸入的胰岛素，因为吸入器的改进，使喷雾微粒小到1-3微米直径，刚好可以达到肺泡黏膜又不会被快速排除，有助于肺部对药物的吸收，而且肺泡布满了微血管，吸收面积相当大，所以肺部吸入式胰岛素是目前除了注射以外较为乐观的给药途径。

    据华尔街日报报道，由于销售量一直离预定的目标太遥远，制药巨头辉瑞公司决定放弃其吸入式胰岛素（商品名：Exubera），以彻底从这个沉重的包袱中解脱出来。公司同时决定停止一切有关吸入式胰岛素的研究。这个决定意味着该公司在Exubera上的28亿美元的投资将付之东流。辉瑞公司的董事长IanRead在公司会议上承认：“我们显然低估了向患者和医生推荐Exubera时存在的障碍。我认为我们低估的困难中最主要的是患者和医生对Exubera的抵触。”抵触的原因除了价格外，安全性是主要的问题。目前还没有可供长期比较的安全性对照组数据（对照组中的患者没能坚持2年以上），所以长期使用吸入式胰岛素对患者的肺功能影响程度现在还难有定论。毕竟吸入的胰岛素只有10％进入循环系统，而90％的胰岛素留在肺里。这些留在肺里的胰岛素会造成什么样的后果谁也不敢下结论。因此FDA要求在Exubera的说明书上标示吸烟和哮喘患者不能使用Exubera，而且Exubera使用者要定期检查肺功能。应用吸入式胰岛素真的是糖尿病患者的福音吗？为何此时制药巨头辉瑞公司放弃吸入式胰岛素的巨大市场呢？其实从辉瑞公司的老总透露中已经不难看出吸入式胰岛素令人担忧的一面。

    安全性顾虑是发展障碍

　　多数专家认为，医疗保险药品费用的补偿可能也会成为阻碍吸入式胰岛素市场发展的一个重要问题，除非该类药物的不良反应问题能够真正得到全面评估。毕竟任何一个医疗保险机构都无法为一个贵4～5倍且存在安全性疑问的产品买单。虽然临床研究数据已经证实了吸入式的胰岛素的疗效并不亚于传统的注射型胰岛素，但一些临床专家仍然对吸入式胰岛素的安全性心存疑虑，认为长期使用可能对病人的肺功能造成不利影响，特别是那些原本就存在呼吸系统疾病的糖尿病患者，如吸烟者的肺部胰岛素吸入水平就和不吸烟的人完全不同。目前还没有证据表明吸入式胰岛素会对病人的肺功能造成影响，但美国FDA还是要求制药公司能对此有个清晰的说明，而这一要求已经打乱了这类新型胰岛素原先上市的步伐。

    吸入式胰岛素可能增加肺癌发病率

    胰岛素吸入这种重要但还没有完全被认可的方法有可能增加肺癌发生的危险。McMahon和Arky发表的关于吸入胰岛素治疗糖尿病的临床治疗文章中，报道说短期的动物实验显示对肺泡和肺细支气管的细胞增殖并没有显著影响。其实这并不是完全正确的。发表在最新一期《新英格兰医学杂志》上的一项短期研究显示老鼠吸入胰岛素可以引发有丝分裂程度增加。

　　为了回应这一调查结果，Pfizer这家制造人类胰岛素干粉的生产商计划进行一项长达十二年的前瞻性研究，“目的是比较接受过胰岛素吸入疗法的病人和未接受过胰岛素吸入疗法的病人间的肺癌死亡率。”但是，20年前肺癌的发病率取决于抽烟的比率。所以，12年内我们期望得到一个可靠的结果是不太可能的。

　　McMahon和Arky报道说“当胰岛素结合在1型胰岛素样生长因子受体上的时候，它仅扮演一个较弱生长因子的角色。” 同时，它还有促有丝分裂的作用，这种作用是是由它自己的受体介导的，它在受体上结合的时间越长这种作用越明显，就像胰岛素被用于吸入疗法一样。肺中的储存只有25%的量被吸收。这必然导致了肺泡和细支气管组织的胰岛素高度聚集。对人类支气管上皮细胞的研究显示胰岛素受体激活在本质上不足以引起恶性转化。然而，这些细胞的恶性转化被其他因素引发后，胰岛素受体途径会促进其恶化进程。

    吸入式胰岛素疗效受吸烟影响大

    德国Becker等在2006年一期著名糖尿病杂志《Diabetes Care》报告中称，吸烟对吸入胰岛素药代动力学的影响非常大。
   
    这项随机交叉研究以20名健康吸烟男性（吸烟10—20支/日）为研究对象，并以10名不吸烟者作为对照。结果显示，吸烟者在吸入胰岛素治疗后的胰岛素最大浓度和曲线下面积均显著高于不吸烟者，达峰时间也短于不吸烟者；戒烟一周后，吸烟者的曲线下面积下降了50%，接近不吸烟者水平，虽然胰岛素最大浓度和达峰时间也分别比基线时有所下降和延长，但都跟不吸烟者还有差距；复吸后，所有指标又都完全回复基线水平。相反，吸烟对皮下注射胰岛素药代动力学则没有影响。根据美国FDA和欧盟委员会的建议，患者必须在戒烟至少6个月后方可开始吸入胰岛素治疗，而一旦复吸，治疗应立即停止。

    【编后语】除了辉瑞外，礼来、诺和诺德和雅蓓公司也在研发吸入式胰岛素。礼来公司的产品预计2009年上市，诺和诺德公司和雅蓓公司的产品则预计2009～2010年之间上市。为了消除Exubera撤市的负面影响，礼来公司的董事长JohnLechleiter特地在近日的投资人见面会上强调他们的给药装置比Exubera的小，而诺和诺德公司则强调他们采用喷雾给药的方式，比Exubera的粉末给药方式更安全，不会引起患者咳嗽。市场格局究竟如何，未来吸入型胰岛素市场如何演化将取决于各公司产品的各显神通，让我们拭目以待。

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