己酮可可碱抑制转化生长因子-β(TGF-β)信号和肾纤维化

    动物实验证明，己酮可可碱可抑制肾小球肾炎的肾纤维化，其作用机制可能阻断转化生长因子-β表达和Smad2/3活性有关。

Pentoxifylline Inhibits Transforming Growth Factor-Beta Signaling and Renal Fibrosis in Experimental Crescentic Glomerulonephritis in Rats.

Yee-Yung Ng, Yung-Ming Chen, Tun-Jun Tsai, Xiao-Ru Lan, Wu-Chang Yang, Hui Y. Lan
Am J Nephrol,2009,29（1）：43-53.

Abstract Background/Aims: Pentoxifylline (PTX) has been shown to inhibit renal inflammation in a rat model of crescentic glomerulonephritis. The present study investigated the role of PTX in renal fibrosis in rats with crescentic glomerulonephritis. Methods: A rat model of accelerated anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis was induced and treated with PTX or vehicle control for 3, 7, 14 and 28 days. The therapeutic effect and mechanism of PTX on renal fibrosis were examined by Northern blot and immunohistochemistry. Results: Diseased rats treated with vehicle control developed a severe crescentic glomerulonephritis with progressive renal fibrosis identified by a marked accumulation of -SMA+ myofibroblasts and collagen matrix. This was associated with tubular epithelial-myofibroblast transition as evident by de novo expression of -SMA and a loss of E-cadherin on damaged tubular epithelial cells. Further studies revealed that severe renal fibrosis was associated with upregulation of renal TGF- 1 and activation of TGF- /Smad signaling, which was blocked by treatment with PTX. Conclusions: PTX may be an anti-fibrosis agent capable of inhibiting renal fibrosis in a rat model of crescentic glomerulonephritis. Blockade of TGF- 1 expression and Smad2/3 activation may be a mechanism by which PTX inhibits renalfibrosis.

    解读：

    1、据报道，在病程超过25年的1型及2型糖尿病患者中糖尿病肾病的累计发病率高达25％～40％。出现微量蛋白尿（即尿中白蛋白的排泄率为20～200微克／分钟或24小时排出的尿中白蛋白总量为30～300毫克）是糖尿病肾病最早期的临床表现，也是诊断早期糖尿病肾病的重要指标。

    2、Transforming Growth Factor-Beta Signaling-β（TGF-β）：转化生长因子-β。转化生长因子按其对正常细胞的毒性作用分为两型，即TGF -α和TGF - β。TGF - β主要来源于血小板，巨噬细胞等，其受体存在于所有细胞上，是细胞外基质及纤维细胞的有效诱导剂，与糖尿病微血管并发症的发生发展有关。转化生长因子-β特别是TGF-β1在DN的发病中发挥了重要作用，阻断TGF-β1的过度表达、抑制或降低其生物活性，有可能成为一种新的预防和治疗DN的有效措施。

    3、Smad2/3：研究证实，Mad是细胞内Dpp受体下游的信号转导分子。1996年，Hoodless克隆成功第一种与Mad同源的人基因，命名为MADR1(MAD-related 1，即Smad1)。Smad1是细胞内的信号转导分子，特异地转导BMPs的信号。Eppert等通过研究ESP数据库，与Smad1进行同源性比较、筛选，进而设计引物，并利人肾细胞cDNA文库作为模板进行同源PCR，克隆成功MADR2(MAD-related 2，即Smad2)。Smad2的基因全长为1605　bp，包含1个编码467个氨基酸的完整开放读框。对Smad2的功能研究证实，Smad2是TGF-β特异的细胞内信号转导分子。Smads基因家族共克隆成功9个成员，已统一命名为Smad1～Smad9。根据其作用的不同分为3种类型：途径限制型Smads （Pathway-restricted Smads, R-Smads），共同中介型Smads（Common-mediator Smads, C-Smads）和抑制型Smads（Inhibitory Smads, I-Smads）。R-Smads包括Smad1 、Smad2 、Smad3、Smad5 、Smad8 和Smad9，它们分别特异地转导某种TGF-β超家族细胞因子的信号。如Smad1 、Smad5 和Smad9 是BMPs特异的细胞内信号转导基因，而Smad2 和Smad3是TGF-β特异的细胞内信号转导基因。C-Smad只有一种，即Smad4。它在TGF-β超家族的各个细胞因子的信号转导途径中都起作用。I-Smads包括Smad6和 Smad7。它们对TGF-β超家族的细胞内信号转导起抑制作用^〕。