关键词： 溶栓药物；急性心肌梗死；循证医学；评价；
摘  要：  我们根据大量临床试验结果对治疗AMI的溶栓药物从疗效、半衰期、抗原性、纤维蛋白选择性及并发症等方面进行比较，发现溶栓药物从第1代到第3代在纤维蛋白选择性、半衰期、给药方式等方面有了相当大的改进，使AMI的死亡率降至7%～8%，但临床试验结果也表明近年来研发的数种新型溶栓药物在有效率方面没有明显超过t-PA的，仍存在颅内出血并发症、抗原性、价格昂贵等缺点，目前各种溶栓药物仍未达到理想的效果；为改善治疗效果，积极联用抗栓药物和PCI治疗AMI，从而进一步降低病死率将是一个不错的选择。
 

abstract : We compared thrombolytic drug for acute myocardial infarction from herapeutic effect、half life、 antigenicity 、hemaleucin selectivity and complication and so on on等方面 the basis of outcomes of a great quantity clinical trial .We found that there had been rather good  improvement at hemaleucin selectivity、half life、administration way 等方面from 1st generation to3rd generation thrombolytic drugs. Which made mortality rate of AMI drop to7%～8%，But outcomes of clinical trial also indicated that many kindsof new type thrombolytic drugs which appeard for the past few years didn’t exceed t-PAObviously at effective rate. there are still many shortcomings including complication of intracranial hemorrhage、antigenicity 、 expensiveand so on.

keyword: thrombolytic drug；acute myocardial infarction；evidence medicine; evaluation;

 

    目前已证实，ST段抬高的心肌梗死（ST-segment Elevated Myocardial Infarction STEMI）在梗死后4h内85%以上有完全的血管阻塞，多数是在冠脉粥样硬化基础上斑块破裂引起血栓形成所致。及时的再灌注治疗可降低死亡率。若有可能，直接经皮冠状动脉干预(PCI)为首选，但与溶栓相比，能进行直接PCI的医疗中心并不多，而且通常直接PCI时已有明显的时间延误，造成直接PCI获益降低。分析发现，静脉溶栓如果能在1h内进行，其死亡率减少可达50%。同直接PCI相比具有简便易行，快速无创，开通率高等优点，因此仍是治疗STEMI的主要措施。目前使用的溶栓剂分为非纤维蛋白选择性和纤维蛋白选择性两大类，前者是指第1代溶栓剂：链激酶（streptokinase，SK）和尿激酶(Urokinase，UK)；后者包括第2代和第3代溶栓剂。第2代溶栓剂主要指组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator， t-PA)、阿替普酶(alteplase， rt-PA)、阿尼链酶（anistreplase， APSAC）和尿激酶原（pro-urokinase， Pro-UK）；第3代溶栓剂包括瑞替普酶(reteplase， r-PA)、替奈普酶(tenecteplase， TNK-tPA)、葡激酶(staphylokinase， Sak)、拉诺替普酶 (lanoteplase， n-PA)和去氨普酶(desmoteplase， bat-PA)。本文将从循证医学的角度针对上述溶栓药物进行综合评价。
1  第1代溶栓剂
1.1  链激酶(SK)
    最早使用的溶栓剂，是由C组β-溶血性链球菌产生的一种特殊蛋白质，可与纤溶酶原结合形成SK-纤溶酶原复合物，该复合物可将纤溶酶原转化为纤溶酶，进而降解纤维蛋白。GISSI-1（Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell"Infarto Miocardico，意大利心肌梗死研究-1）结果：注射SK和不进行溶栓治疗相比，21天和1年的死亡率降低10.7%和17.2%[1]。ISIS-2(Second International study of Infarct survival，国际心肌梗死生存研究-2）结果：STEMI患者5周后SK组比安慰剂组死亡率降低25%[2]。以上两项研究表明SK疗效很好，可明显降低死亡率。并且ISIS-2结果还表明SK若和阿司匹林合用，可使死亡率降低42%，疗效更明显[2]。该药的缺点是非纤维蛋白选择性，可降解局部和循环中的纤维蛋白；因是异种蛋白，有抗原性，可导致过敏反应和耐药现象，过去曾用过SK的患者不应再给予；而且由于SK非特异性激活补体及缓激肽系统的作用可致部分患者血压大幅度下降，应予足够重视。我国应用基因技术生产的重组SK（r-SK），经研究表明为安全有效的溶栓药，血管再通率高，过敏反应和低血压的发生率低且程度轻。
1.2  尿激酶(UK）
    由人肾细胞合成，从尿液中提取的一种蛋白水解酶，目前多采用基因技术制取，价格低廉，是我国应用最广、最多的溶栓剂。UK可直接激活纤溶酶原为纤溶酶。半衰期8～20min，无抗原性，不出现过敏反应。国内有两项大规模临床试验对UK的最佳剂量和效力进行了研究。UK（天普乐欣）多中心试验结果：对发病12h内的STEMI患者用UK溶栓，90min冠脉造影血管再通率72.6%，UK治疗AMI有效[3]。另一项UK溶栓研究是“八五”国家攻关课题，对STEMI患者进行UK溶栓试验，结果：2.2万U/kg是安全有效剂量，血管再通率为67.3%，3万U/kg血管再通率67.8%，两者疗效无差异，而高剂量UK使用可能会发生致命性的脑出血[4]。GAUS（Germany Activator Urokinase Study，德国激活剂尿激酶研究）表明UK有良好的耐受性，与rt-PA相比在出血并发症和90min冠脉造影IRA通畅率（65.8% vs 69.4%，P＝NS）方面无差异[5]。
1.3  尿激酶原(Pro-UK)
    Pro-UK天然品是从尿、血浆和细胞培养液中提取，现用基因重组技术从大肠杆菌中制备。Pro-UK为一单链多肽，在体内一部分被纤溶酶转化成UK，另一部分可直接激活纤溶酶原为纤溶酶。Pro-UK具有纤维蛋白选择性，对血栓中的纤溶酶原激活作用较强，其溶栓活性比UK强3～4倍；对血浆纤溶酶原的激活作用较弱。半衰期为7～8min。PASS（Practical Applicability of Saruplase Study，尿激酶原的实际应用研究）结果:应用Pro-UK住院死亡率为5.4%，再梗塞率为3.8%，出血并发症发生率为5.3%，表明Pro-UK配合肝素静脉注射和输注有效且安全[6]。COMPASS（Comparison trial of Saruplase and Streptokinase尿激酶原与链激酶对比研究）结果:Pro-UK组30天死亡率为5.7%，SK组为6.7%