急性ST段抬高心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入术（PPCI）后，约有5%到50%可获得心外膜冠脉的再灌注而无心肌的再灌注，这一现象称作无复流。应注意到，随访中无复流患者预后更差。无复流现象包含多种病因：远端栓塞、缺血再灌注损伤以及冠脉微循环应对损伤的个体差异。此外，一些无复流患者的血流可以自行恢复，这提示当无复流预防失败时，无复流现象也是可以治疗的。近来多项研究表明生物标记物和容易获得的临床参数可预测无复流的发生风险和评估无复流的发生机制。多种治疗策略已经用于预防和治疗无复流。特别是近来支架植入前应用血栓抽吸预防远端栓塞，同常规方案相比可提高心肌的灌注水平和改善临床预后。然而不同患者无复流的病因可能不同，这也是为什么尽管使用了血栓抽吸仍有无复流发生。因此，在这篇综述里，笔者第一次提出了基于每个患者无复流主导机制的评估之上的个体化治疗方案。

1  无复流的定义及临床关联性

    急诊直接PCI（PPCI）迅速地机械再灌注是目前治疗ST段抬高心肌梗死（STEMI）的关键步骤⁽¹⁾。但是相当一部分患者PPCI术后只能获得心外膜冠脉的再灌注而不是心肌的再灌注，这一现象称作无复流^（2）。特别是越来越多发表的医学报道使用“无复流”这一术语描述闭塞冠脉开通后的微血管堵塞和心肌血流的减少。

    无复流是否存在一开始是有争议的；然而，大量的试验和临床数据表明再灌注后无复流的发生率，根据评估无复流的方法和研究人群的不同，从5%到50%不等^(2,3)。

    1993年，正值溶栓治疗的顶峰时期，Lincoff和Topol ⁽⁴⁾写了一篇激进的评论质疑无复流只是一个幻想。在那个年代，估计只有“25%甚至更少”的患者溶栓治疗后可获得最佳的再灌注，即快速的、完全的、持续的冠脉再通和心肌组织再灌注。15年后PPCI时代的现状又是如何呢？如图1所示，PPCI术后的非心源性休克患者获得最佳再灌注比例合理估计大约是35%。

    一系列的研究数据表明无复流对预后产生强大的负面影响，抵消了PPCI所带来的益处（^5-11）。事实上，以下情况的无复流发生率更高：1）梗死早期并发症（心律失常、心包积液、心包填塞、早期充血性心力衰竭）；2)左室不良重构；3）晚期因心衰反复住院；4）死亡率（图2）。

    因此，检测、预防和治疗无复流对PPCI的预后很可能有着重要影响。基于无复流是多病因的动态过程这一概念，在此笔者提出了预防和治疗无复流的个体化方案。

 

2  无复流的时程和发病机制

    Kloner 等⁽¹²⁾以狗为模型第一次复制了无复流，证实了再灌注后冠脉闭塞时间延长（90分钟）。然而结扎动物的非粥样硬化冠状动脉所得出的结论不能直接推广到人，因为人的心肌梗死是不稳定粥样斑块基础上冠脉血栓形成所致^（13）。

Galiuto等 ⁽¹⁴⁾应用心脏超声造影（MCE）测量心肌再灌注水平，发现PCI成功后24小时内发生无复流的患者约有一半经过一段时间后血流自行改善。因此无复流可分为持续的和可逆的。持续性无复流可能是冠脉微循环解剖结构不可逆改变的结果，而可逆性无复流则可能是功能性可逆的改变。值得注意的是，持续性无复流患者左室（LV）重构逐渐加重，可逆性无复流患者左室容积长期维持不变^（14）。Hoffman等⁽¹⁵⁾在评价心肌呈色分级（MBG）时也有类似的发现。这项研究也表明MBG的评估是左室重构的强力预测因子。

 

    综合上述研究，表明至少某些患者的无复流是可逆的，这就为逆转无复流的研究打开了新的思路。

    人的无复流是四种病理机制共同作用的结果：1）远端血栓性闭塞；2）缺血性损伤；3）再灌注损伤；4）冠脉微循环对损伤的易感性（图3）。因此我们期待通过合理预防和治疗每个病因来减少持续性无复流的发生。

2.1  远端栓塞

    不同大小的栓子来源不同，可能来自冠脉血栓或来自粥样斑块破裂特别是PPCI术中的斑块破裂⁽¹⁶⁾。试验观察表明当微栓子堵塞50%以上的冠脉微血管时心肌血流不可逆的减少^（17）。Okamura⁽¹⁸⁾等应用多普勒导丝检测高强度短暂信号，来记录栓子微粒。发现PPCI术后的微栓子的平均数目为25个。但是这么少的栓子不太可能影响冠脉血流。而大的栓子（直径＞200μm）则可以堵塞前小动脉导致梗死。

2.2  缺血性损伤

    长时间缺血后可观察到血管内皮突起和膜结合小体，这些改变经常堵塞毛细血管，直到管腔内这种改变被清除。另外，内皮间隙增大其间填充着红细胞的现象很常见^（19）。在形态学上可以发现相应的缺血区域心肌的局部血流减少^（20）。此外，与间质水肿相关的心肌细胞肿胀可能导致微血管受压^（21）。

2.3  再灌注损伤

    再灌注时大量的中性粒细胞和血小板进入冠脉微循环^{（19，22）} 。事实上，中性粒细胞在缺血心肌中激活后，粘附于内皮表面或移行到周围组织里，释放氧自由基，蛋白水解酶和促炎介质，直接损伤组织和内皮。此外，中性粒细胞可引起血小板聚集，机械性堵塞毛细血管血流^{（23，24）}。最终，内皮细胞、中性粒细胞和血小板释放的缩血管素导致了冠脉微血管的持续收缩^（25）。

    分子水平上炎症介质参与了血小板、中性粒细胞和内皮细胞之间复杂的相互作用。特别是再灌注导致肿瘤坏死因子-α的表达，后者可损伤内皮依赖性的冠脉血流储备⁽²⁶⁾。此外，最近发现白介素-1β和缺血再灌注损伤相关，因为白介素-1β基因敲除动物的缺血诱导性炎症显著减少^（27）。表达于细胞表面的选择素也是微循环机械性阻塞的重要原因⁽²⁸⁾。由于缺血加速了中性粒细胞、内皮细胞和心肌细胞产生黄嘌呤氧化酶，因此组织内一氧化氮和超氧化物平衡在再灌注后数分钟内倾向于超氧化物，从而导致了炎症状态的恶化^（29）。

    再灌注也可能造成心肌细胞的不可逆损伤^（30）。缺血时心肌细胞内聚集的H⁺经Na⁺/H⁺泵交换至细胞外，使细胞内Na⁺总量增加。随后二价钙离子经肌浆网Na⁺/Ca²⁺泵交换至细胞内，导致细胞内钙超载，随之引发不可控制的心肌过度收缩和线粒体膜通透性转运孔(m-PTP)的开放，进一步增加了钙超载。此外，通过Na-K ATP酶的Na⁺外流受损以及Ca⁺聚集导致心肌细胞肿胀，二者对再灌注后细胞外渗透压迅速恢复正常时的细胞破裂起促进作用。已知环孢菌素可以阻断m-PTP，最近的研究显示PPCI的患者静脉给予环孢菌素后可减少20%的梗死面积⁽³¹⁾。此外，缺血预适应也可通过阻断m-PTP来减少梗死面积^（32）。

钠尿肽或许可以调节缺血再灌注损伤。心房钠尿肽（ANP）抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和内皮素-1（ET-1），而后二者可增加梗死范围，加重微循环阻塞和心脏重构^（33）。相应地，Hayashi等⁽³⁴⁾发现输注心房钠尿肽的前壁心肌梗死患者内皮素-1、血管紧张素-II和醛固酮浓度更低。已知冠脉闭塞前和闭塞时给予脑钠肽（BNP）能局限梗死范围，这一过程通过ATP敏感性钾离子通道依赖机制实现，且需要一氧化氮合酶的活性^（35）。

2.4   冠脉微循环应对损伤的个体差异

    偶尔可观察到择期治疗的患者发生了ST段抬高相关的无复流^（36），相反冠脉阻塞数小时后行PPCI并没有无复流发生。个体素质可以是遗传的和/或获得的。尤其糖尿病与PPCI术后微血管再灌注损伤相关，高胆固醇血症的动物模型通过增加内皮细胞氧化应激而加重再灌注损伤^{（37，38）}。最终预适应似乎有助于改善微血管功能^（39）。

 

3  无复流发病机制的预测因素

3.1  远端栓塞的预测因素

    血管造影能预测可能引起无复流的远端栓塞风险（表1）。Yip等^（40）建议基于以下的特点进行血栓负荷评分：1）造影可见血栓伴最大长轴径大于相关血管直径3倍；2）截断征（病变形态学上突然的中断并在闭塞处近端没有逐渐变细）；3）表现为从近端至闭塞处堆积的血栓（长轴长度＞5mm）；4）表现为近端至闭塞处漂浮的血栓；5）中远段至闭塞处造影剂滞留；6）梗死相关动脉（IRA）相对管径大于4.0mm。这些特点在800例行PPCI患者中是独立预测因素。Limbruno 等(41)发现罪犯血管部位的高血栓负荷发生率可预测远端栓塞。一些STEMI患者在PPCI术中应用了远端滤过保护装置，术后计数滤过网中栓子碎屑总量，发现Yip评分是其独立预测因子。已证实大的冠脉植入支架后发生了典型的远端血栓栓塞而不是小的冠脉，可能因为小的冠脉内支架能将血栓，尤其是非新鲜血栓固定在血管壁上， Yip等人的分析也提示类似结果^（40）。

 

3.2       缺血相关损伤的预测因素

    缺血至再灌注时间越长，无复流发生率越高且范围越大^（42）（表2）。值得注意的是Turschner等 ⁽⁴³⁾发现长时间缺血后再灌注引起心肌组织肿胀变厚，最终导致了机械性的无复流。缺血面积是无复流的另一决定因素，这在动物模型中已被证实（表2）。已证实评估缺血范围的心电图及超声心动指数，例如QRS积分和室壁运动积分指数，可分别预测无复流的发生^{（44，45）} 。相比较其他冠脉分支，当梗死相关动脉（IRA）为前降支时无复流的发生率更高，证实了更大梗死面积是无复流的重要预测因子（45）。

3.3       再灌注相关损伤的预测因素

    一项简便可行的临床预测无复流的指标是中性粒细胞计数，该指标与PPCI术后微循环损伤有关^（46）（表2）。血小板也对无复流的产生起着重要作用。相应地通过血小板功能分析仪—100（Dade Behring, Milan, Italy）检测评估住院患者的血小板反应性，发现其与无复流的发生和心肌重构相关^（47）。此外，Huczek 等⁽⁴⁸⁾证实住院患者的血小板平均容积是再灌注损伤的重要预测因子。应注意早期数据表明血浆血栓烷A2（TxA2）血浆水平可以预测无复流的发生^（49）（表2）。

Matsumoto 等 ⁽⁵⁰⁾提出天然抗氧化剂也许能在无复流中起到保护作用，他们发现PPCI前冠脉窦血的维他命C，维他命E和谷胱甘肽过氧化物酶水平，和获得心肌灌注的患者相比无复流患者明显减低。