关键词：09盘点特刊　抗血小板药物　研究进展　阿司匹林

　　行将远去的2009年，抗血小板领域全面挺进，取得了许多新的成果和进展，其中有些问题亦仍然存在争议，现仅就与心血管抗血小板领域有关的几个热点问题回顾如下：
1　获益不大于风险？——阿司匹林在一级预防中应用带来的争议
　　阿司匹林对心脑血管病二级预防疗效确切，可降低严重心血管事件风险25％，使非致死性心肌梗死、非致死性卒中及所有血管事件风险分别下降1/3、1/4及1/6。治疗每千例急性心脑血管病患者，每月减少40例急性心梗和10例急性缺血性卒中，而代价仅为服药1年增加出血性卒中0.2例/千例。
　　然而，今年5月国际抗栓临床试验（ATT）协作组的最新荟萃分析质疑了阿司匹林一级预防的效果，引发了广泛关注。2009 ESC年会上公布的阿司匹林治疗无症状性动脉粥样硬化试验（AAA）结果，进一步提出了对阿司匹林一级预防必要性的疑问。阿司匹林一级预防的焦点在于，不合并心脑血管病的中老年人群（包括健康人群及伴有危险因素的人群）是否应服用小剂量阿司匹林进行一级预防？阿司匹林一级预防能使哪些人群获益？哪些人群无法获益？
　　ATT发表的荟萃分析纳入6项一级预防研究，包括BMD（英国男性医师研究）、PHS（内科医师健康研究）、TPT（血栓形成预防研究）、HOT（高血压最适治疗研究）、PPP（一级预防研究）和WHS（女性健康研究）。结果显示，阿司匹林用于一级预防可减少严重心血管事件12％（HR为0.88），以非致死性心梗减少1/5为主，而出血事件显著增加（HR为1.54）。AAA是一项入选3350例英国患者的随机双盲研究，患者踝臂指数（ABI）≤0.95且无动脉硬化症状，随机接受阿司匹林100 mg/d和安慰剂。随访8.2年后，两组主要及次要终点无明显差异，但阿司匹林组出血事件有增加趋势。AAA研究与ATT荟萃分析合并后结果变化甚微，表现为主要终点事件显著减少11％（HR为0.89），而出血事件增加。值得注意的是，ATT研究的总体人群平均10年心血管事件风险仅为5.1％，而阿司匹林用于风险更高人群的疗效明显高于这个水平。
　　最近，美国预防服务专家组（USPSTF）指出，仅当预防心血管病事件的益处明显大于出血风险时，阿司匹林一级预防才有意义。如男性45～59岁10年冠心病风险≥4％、60～69岁≥9％、70～79岁≥12％ 的人群服用小剂量阿司匹林的获益才大于风险，而女性55～59岁10年卒中风险＞3％、60～69岁≥8％、70～79岁≥11％ 的人群获益才大于风险。因此，严格筛选心血管高危人群，充分评估获益与风险比，才是阿司匹林一级预防获得疗效的关键。在临床具有显著动脉粥样硬化血栓性疾病的患者，阿司匹林的获益超越了出血风险，但在低危动脉粥样硬化血栓性疾病人群或较高出血风险人群，风险与获益接近。如30～40岁以下无动脉粥样硬化血栓性疾病危险因素的低危人群，不推荐常规使用阿司匹林；而80岁以上老年人胃肠道出血风险明显增高，阿司匹林应亦应慎用。
2　老药新用：双倍剂量、更高效果
　　2009 ESC年会上公布了CURRENT-OASIS 7研究结果，该研究是一项多中心、多国家的随机研究，共收录25 087例由于不稳定型心绞痛或急性心肌梗死在到达急诊室或CCU 72小时内行PCI的患者，其中17 232例进行了PCI术。患者随机分入高剂量组和常规剂量组，均服用1个月，高剂量组患者第一天在PCI术前尽可能早的服用600mg氯吡格雷，然后150mg剂量维持7天，随后以75mg维持。常规剂量组患者在第一天服用300mg氯吡格雷，其后75mg维持至30天。所有患者随机分入高剂量阿司匹林组(300～325 mg)和低剂量阿司匹林组(75～100 mg)。研究发现1周的双倍剂量抗血小板治疗可以使PCI术后患者获益。在占总体68％的PCI术后患者（25 087中的17 232例）中，600mg剂量组使支架血栓风险降低30％，心梗发作风险降低22％以上。大出血增多，但颅内等致命性出血未增加。在约7 000例未行PCI术的患者中高剂量氯吡格雷则未现获益。研究者认为高剂量氯吡格雷在降低PCI术后患者的支架血栓及相关心脏事件是明确的。研究者同时评估了阿司匹林的合理剂量，发现300mg剂量与100mg效果类似且未增加出血风险。
　　研究提示，高剂量的氯吡格雷可以显著降低PCI术后患者的心血管并发症，高剂量氯吡格雷＋常规剂量阿司匹林可能是行PCI的ACS患者最佳的抗血小板治疗策略。
3　瑕不掩瑜：新型口服抗血小板药物替卡格雷
　　替卡格雷（Ticagrelor）为一口服P2Y12抑制剂，也是ATP的类似物，与坎格雷洛相似，为非前体药物，可直接发挥作用，它对P2Y12的抑制是竞争性的，它和P2Y12受体再结合后仍然可以分离，因此受体和血小板都可以恢复功能，血小板的正常功能大约在停药4天后即可恢复，因此可以发挥迅速而可逆的抗血小板作用。应用时不需负荷给药，但是为了达到充分的P2Y12抑制作用需要一天两次给药。在体内代谢后会转变为腺苷，部分病人可以出现呼吸困难与心动过缓，其它副作用包括体液潴留、亚临床血栓性血小板减少性紫癜以及尿酸升高。
　　2009 ESC会议上公布PLATO研究结果显示：替卡格雷与目前常规应用的氯吡格雷相比，心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死或卒中）由11.7％降低至9.8％（P＜0.001），且大出血的发生率没有显著增加。进步一分析发现，复合终点的降低主要源自于对心血管死亡和心肌梗死的减少，而脑卒中的发生率变化并不明显。替卡格雷是第一个在所有急性冠脉综合征人群中都能降低心血管死亡的抗血小板药物。
　　PLATO 是一项头对头预后研究，旨在验证新型抗血小板药物替卡格雷＋阿司匹林在ACS患者中能否优于传统的氯吡格雷＋阿司匹林方案。研究入选了43个国家、893个中心的18 624例ACS患者。所有患者中1/3为ST段抬高型心肌梗死，其他2/3为非ST段抬高性ACS。入院后所有患者被随机分为两种长期抗血小板治疗方案：替卡格雷（90mg，2次/日）或氯吡格雷（75mg，1次/日）。研究采用双盲方式，共随访6～12个月。结果显示，在每1 000例ACS患者中，应用替卡格雷与氯吡格雷相比在1年内可减少14例死亡，11例心肌梗死，或8例支架内血栓，而不增加大出血事件。研究还发现，替卡格雷降低心血管事件的益处在早期就可以显现，并且随着时间延长而递增。并且替卡格雷的优势在所有的次级终点中也持续存在，这些终点包括心血管死亡和全因死亡、心肌梗死、包括心肌梗死、脑卒中和全因死亡的复合终点、以及包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、TIA、再发心肌缺血、严重再发心肌缺血及其他动脉栓塞事件的复合终点。
　　此外，在既往替卡格雷研究的基础上，PLATO研究进一步证实了替卡格雷的安全性。在所有的患者亚组中（包括性别、体重、卒中和TIA史），替卡格雷和氯吡格雷的大出血发生率均没有差异。如果将小出血也计算在内，替卡格雷则轻度增加大/小出血的发生率。住院期间的连续心电监测发现，服用替卡格雷的患者更易出现心脏停搏，但是该停搏并未造成任何不适症状或临床后果。一过性气短在服用替卡格雷也更常见，但因为气短症状停服药物的患者不足1％。
　　接着在2009 TCT会议上公布的亚组分析结果显示，在进行血运重建（PCI或CABG）的ACS患者中，与氯吡格雷相比，替卡格雷也可以显著降低心血管事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中)的发生率（9.02％ vs. 10.65％，P＝0.0025)，尽管这部分患者出血风险较高，但与氯吡格雷相比，大出血事件未增加(11.5％ vs. 11.6％，P＝0.88)。随后2009年AHA会议上STEMI患者的亚组分析显示在急性STEMI患者中，服用阿司匹林联合替卡格雷与传统的双联抗血小板药物阿司匹林联合氯吡格雷相比，不良心血管事件明显减少。
4　美中尚有不足：新型静脉抗血小板药物坎格雷洛
　　坎格雷洛（Cangrelor）是ATP的类似物，与普拉格雷或氯吡格雷不同，为非前体药物，静脉应用后不需代谢转变而直接发挥作用，因此起效迅速，其半衰期较短，仅有3～5分钟，停用后1小时血小板功能可以恢复，使得它在需要行紧急冠脉搭桥术的患者中的应用具有一定优越性。与氯吡格雷和普拉格雷等噻吩并吡啶类药物不同，坎格雷洛不是噻吩并吡啶类化合物，通过静脉注射给药，直接作用于P2Y12血小板受体从而发挥抗血小板作用。
　　2009 AHA会议报道了CHAMPION PLATFORM研究及CHAMPION PCI 研究的结果。前者旨在通过静脉应用坎格雷洛同安慰剂的对比，评估坎格雷洛对行PCI的NSTEACS患者的疗效性及安全性的影响。后者则是对前一研究的拓展，旨在通过静脉应用坎格雷洛同氯吡格雷的对比，评估坎格雷洛对行PCI的治疗的患者的疗效性及安全性的影响。两项研究的共同期望达到的结果为：静脉应用坎格雷洛将会降低PCI术后早期的不良事件。
　　CHAMPION PLATFORM研究共入选5301例≥18岁的不稳定型心绞痛或非ST段抬高心肌梗死患者，中位数年龄63岁。随机分为两组，在应用氯吡格雷（PCI术后600mg）基础上分别予以坎格雷洛静脉注射（2 656例）或安慰剂治疗（2 645例）。平均随访1年。主要终点为全因死亡、心肌梗死、或48小时内急诊血运重建所组成的复合终点，次要终点为支架内血栓、死亡、心肌梗死或急诊血运重建等。研究结果发现两组主要终点事件（联合终点事件包括PCI后48h内的死亡、再梗、紧急血运重建）的发生率没有差异（坎格雷洛组7.0％vs安慰剂组为8.0％，P＝0.17），但对于肌钙蛋白没有升高的患者，坎格雷洛组主要终点事件的发生率低于安慰剂组（4.6％ vs 7.2％，P＝0.03）。两组次要终点事件（再梗、紧急血运重建、卒中）发生率也没有差异，但全因性死亡及支架内血栓的发生率存在显著差异（两组分别为0.2％ vs. 0.7％，P＝0.02；0.2％ vs. 0.6％，P＝0.02）。在安全性的比较上，两组输血的比率没有差异，TIMI主要出血发生率亦无差异，但坎格雷洛组的腹股沟血肿＞5cm的发生率显著高于安慰剂组（4.3％ vs. 2.7％，P＝0.001）。本研究计划入选6 400例患者，实际入选5 362患者，独立的期中分析评审委员会中止了患者的入选，因为分析总结认为该研究并没有显示坎格雷洛在降低初级终点事件方面有优势。
　　CHAMPION PCI 研究共入选8877例患者，中位数年龄62岁，均为计划进行PCI的确诊冠心病者（稳定性/不稳定型心绞痛、急性Q波型/非Q波型心肌梗死）。随机分为两组，在PCI术前30分钟均予以氯吡格雷600mg口服，其中一组（4 367例）术前应用坎格雷洛静脉注射。主要终点为全因死亡、心肌梗死、或48小时内急诊血运重建，次要终点为单独分析全因死亡、心肌梗死或急诊血运重建。平均随访1年。结果显示，坎格雷洛治疗组患者主要终点发生率为7.5％，单用氯吡格雷组为7.1％；全因死亡率0.2％对0.1％；心肌梗死7.1％对6.6％；急诊血运重建0.3％对0.6％；卒中0.2％对0.2％；均未达到统计学差异。需要输血者1.1％对1.0％；穿刺部位＞5cm血肿1.9％对1.7％；TIMI大出血0.4％对0.3％；均未达到统计学差异。研究提示，计划进行PCI者术前应用坎格雷洛静脉注射并不优于单用氯吡格雷(600mg口服)，两组间疗效与安全性相似。应用坎格雷洛不能减少死亡、心肌梗死或48小时内血运重建发生率。
　　研究者依据CHAMPION PLATFORM的研究及CHAMPION PCI 研究结果得出的结论为：对于行PCI的稳定型心绞痛及ACS患者手术期间静脉应用坎格雷洛其疗效并不优于安慰剂。坎格雷洛并没有减少PCI术后48小时内的死亡、再梗及紧急血运重建率。不过次要终点：全因性死亡、支架内血栓的发生率坎格雷洛组显著降低。两组的输血发生率相似，但坎格雷洛组的腹股沟血肿的发生率偏高。 
　　同样在2009AHA会议上报道的LBCTs研究得出类似结果，对于接受PCI治疗的中危ACS患者，术前给予坎格雷洛并不优于600毫克氯吡格雷。两者在降低48小时后的死亡、心肌梗死或缺血性血运重建发生率方面的作用基本等效。与氯吡格雷2.9％的主要出血事件发生率相比，坎格雷洛为3.6％，坎格雷洛组的中小出血事件发生有所增加，但两者无需输血的出血事件发生率相似。
　　虽然目前研究的结果不满意，但由于其具有快速起效和作用可逆的特性，是ACS患者PCI术以及CABG术前抗栓治疗非常有前景的抗血小板药物。通过延长随访时间，并对入选患者进行亚组分析，或许有可能达到预期结果。
5　恩怨尚未平了：氯吡格雷 PK 质子泵抑制剂
　　2008年1月法国的Gilard教授首先报道了奥美拉唑能够显著降低氯吡格雷的抗血小板效力，此后一些观察性研究的结果也促使美国FDA与欧洲EMEA两大机构对于联合使用质子泵抑制（PPI）与氯吡格雷问题发出安全警报。今年早期发表的一项观察性研究结果亦显示，急性冠脉综合征患者出院的时候合用氯吡格雷和PPI者的临床不良事件的风险高于未用PPI者，该研究发表后顿时引起抗血小板领域轩然大波。
　　而2009 ESC大会公布的最新研究结果似乎可以使关PPI与氯吡格雷或其他噻氯吡啶类药物联用安全性问题的争论暂时告一段落。PRINCIPLE-TIMI 44研究包括201名行择期PCI的患者，随机给予普拉格雷或氯吡格雷。分析显示，在服用负荷剂量氯吡格雷6小时后，服用PPI患者的血小板聚集抑制程度的确低于未服PPI患者，而在服用普拉格雷的患者中，这种效应较轻。TRITON-TIMI 38研究包括13 608名急性冠脉综合征拟行PCI治疗的患者，随机分为普拉格雷及氯吡格雷组，其中4 529名患者在随机分组时服用PPI，经过校正可能的混杂因素后，并未发现使用PPI与一级终点事件（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致命性卒中）之间存在明显关联。在氯吡格雷组(0.94，P＝0.46)或普拉格雷(1.00， P＝0.97)组均未发现关联性。Lancet杂志发表评论称，对于本身存在噻氯吡啶类低反应性的患者，同时服用PPI需十分谨慎，而在其他情况下服用PPI是安全的。虽然在药代动力学上PPI与噻氯吡啶类药物确实存在相互作用，然而，在临床特征与TRITON研究相似的患者中，这种相互作用对临床预后的影响似乎只是一种理论推断。
　　2009 TCT会议公布的COGENT研究则进一步显示，合用氯吡格雷和奥美拉唑不仅不会产生不良心血管方面的相互作用，而且预防性应用PPI还可以预防该人群的胃肠道事件的发生。 COGENT多中心前瞻性研究随机入选3 627名接受PCI的ACS患者，均给与双联抗血小板药物治疗（氯吡格雷和阿司匹林），随机分为两组分给与奥美拉唑和安慰剂，平均随访133天（最长达362）。共有136例心血管事件和105例胃肠道事件。两组中临床心血管终点事件（心血管源因死亡和心肌梗死）无明显差异。胃肠道事件包括胃肠道出血，有症状性的消化性溃疡，胃肠道梗阻或穿孔。奥美拉唑组的发生率（38例）明显低于安慰剂对照组（67例），P＝0.007。 
　　而目前美国FDA对该领域则仍持谨慎观点：在2009 AHA年会上，美国FDA发布了氯吡格雷与奥美拉唑联合应用的建议，建议指出，根据一项尚未发表的研究资料，健康志愿者联合服用氯吡格雷与奥美拉唑与单独服用氯吡格雷者相比，抗血小板作用下降，因此对于接受氯吡格雷治疗的患者，建议避免常规应用质子泵抑制剂。FDA列举了一些可以和氯吡格雷联合应用且不会导致氯吡格雷抗血小板活性下降的药物，如雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，但不推荐使用西米替丁。
6　CABG术后双重抗血小板治疗没有必要
　　2009 AHA会议上还公布了CASCADE研究的结果，该研究结果提示，对于CABG术后的患者，在口服阿司匹林基础上加用氯吡格雷并不能带来额外获益。
　　该研究是一项多中心随机双盲试验，研究规模不大，最终入选113例接受吻合包括2支以上隐静脉桥的CABG患者，随机分为口服阿司匹林162mg加氯吡格雷75mg组以及阿司匹林加安慰剂组，在术后当天引流量≤50mL/h时加用抗血小板药物。随访1年，初级终点事件为术后1年IVUS检查显示的静脉桥内膜面积。研究结果提示，加用氯吡格雷和安慰剂组术后1年IVUS测得静脉桥内膜面积分别为（4.1±2.0）mm2和（4.9±3.3）mm2（P＝0.21），术后1年的内乳动脉桥通畅率分别为96.6％和100％（P＝0.50），而静脉桥血管通畅率则分别为94.3％和93.2％（P＝0.78），均无统计学差异。而两组间包括全因死亡率、心源性死亡、心肌梗死、卒中、缺血再入院和冠脉介入治疗在内的MACE事件发生率亦无显著差异（P＝1）。虽然氯吡格雷组的术后引流量多于安慰剂组（分别为（451±301）mL和（324±247）mL，P＝0.02），但两组的轻、重度出血事件发生率并无差异。
　　根据上述结果，研究者认为，CABG术后双重抗血小板治疗不能抑制桥血管内膜增生和增加血管通畅率。
7　双联抗血小板，房颤患者的新希望
　　目前所有的指南都推荐华法林作为高危心房颤动患者的标准抗凝方案，但临床实践中，许多患者都难以耐受华法林。对此类患者，应该采用何种抗凝治疗，一直无明确的答案。虽然2006年ACTIVE－W试验结果认为，在阿司匹林的基础上联用氯吡格雷，其抗凝的效果劣于华法林，然而2009 ACC年会上， ACTIVE－A研究对ACTIVE－W试验作了重要补充，ACTIVE-A研究评价了房颤高危患者不适合服用华法林时联用氯吡格雷和阿司匹林的安全性和有效性，结果显示氯吡格雷和阿司匹林联合应用可有效预防房颤的血管事件，可作为华法林安全的替代治疗。
　　ACTIVE-A研究是一个双盲的随机对照试验，共入选了7 554例房颤至少伴有1个卒中危险因素的患者，所有的患者均服用阿司匹林（75～100 mg/d），然后被随机分配至氯吡格雷(75mg/d)组或安慰剂对照组中。主要终点是卒中、心肌梗死、非中枢神经系统全身血栓或心血管死亡的联合，次级终点是大出血。结果表明，虽然氯吡格雷使大出血事件的发生率由1.27％升至2％，增幅为58％，但是它可降低11％的主要血管事件，包括可使卒中降低28％，心肌梗死降低23％，而且获益持续4年以上，而华法林虽然可使卒中的风险降低38％，但是大出血的发生风险增加可达70％，颅内出血的风险增幅更可高达100％。 
　　结果提示氯吡格雷与阿斯匹林合用有效预防房颤的血管性事件尤其是脑卒中的风险。对于无法口服华法林的房颤患者，氯吡格雷与阿斯匹林合用是较阿司匹林更有效的治疗方案，联合使用阿司匹林及氯吡格雷是一个相对理想的选择。
8　GPI在ACS中的应价值受质疑
8.1　院外提前应用受质疑
　　血小板膜糖蛋白受体拮抗剂（GPI）在ACS患者中的应用颇受质疑，且研究也不一致，如On-TIME-2试验支持早期应用且获益，而AGIR-2试验和EARLY-ACS试验结果均为阴性。
ACC 2008大会上公布的ON-TIME -2显示，院前急救车中早期高剂量替罗非班（25 µg/kg 负荷剂量）应用与导管室补救替罗非班应用（造影发现大量血栓负荷或PCI后TIMI血流差时）相比可以显著降低30天与1年的死亡率。2009年ACC大会上，又公布了ON-TIME -2 研究1年随访的结果，显示提前应用替罗非班可以降低开标组的全因死亡率36％（替罗非班组和对照组分别为3.4％和5.3％，OR＝0.78），而双盲组全因死亡率可以降低37％（替罗非班组和对照组分别为4.4％和7.0％，OR＝0.77），提前应用替罗非班的患者总体的无事件生存率优于安慰剂组（P＝0.007）。
　　然而同样在2009 ACC会议上公布的AGIR-2研究结果显示对于ACS患者，院前给予GPI与导管室给药相比不能改善靶血管的血流。
　　 AGIR-2研究在法国9个心脏中心入选了320例发病6小时内拟行急诊PCI的急性心肌梗死患者。患者被随机分配至接受高剂量替罗非班救护车组或导管室组。所有的患者接受了院前负荷剂量的氯吡格雷和阿司匹林以及肝素。在救护车中给予替罗非班的时间早于导管室48分钟，两组在PCI干预后TIMI-3血流获得率（91.7％ vs. 92.7％）、介入治疗1小时后心电图ST段回落率(52.6％ vs. 55.4％)方面均无统计学差异。两组患者心肌酶峰浓度和大出血发生率也相似。结果提示相比导管室给药，院前替罗非班应用即使有益，也较小，且临床意义不大。
　　ACC 2009会议还公布了EARLY-ACS研究结果，显示ACS患者行PCI治疗时，提前应用依替巴肽并不优于导管室延迟、补救性应用。
　　EARLY-ACS试验为随机、双盲、对照研究。研究入选9492例ACS患者，所有患者在开始用药12-96小时后行冠状动脉介入治疗。入选患者随机分为依替巴肽早期应用组（入院后即刻静脉应用）或延迟、补救性使用组（手术中）。主要终点为术后96小时不良事件，包括：全因死亡、心肌梗死、需要紧急血运重建的复发心肌缺血或血栓补救性治疗，次要终点事件为术后30天内死亡或心肌梗死发生率。安全终点包括患者出血、输血、脑卒中及严重不良事件。研究结果显示，依替巴肽早期应用组在有效性终点事件方面效果不优于延迟应用组，而且早期应用组出血事件发生率更高。
　　产生这种差异的部分原因可能与应用药物种类、患者选择及观察指标有关，但也提示医师对GPI制剂应用时机上仍需谨慎对待。STEMI患者急诊PCI时，2009 AHA会议PCI与STEMI更新指南建议可考虑在导管室使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂（阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽），为IIa类适应证。但是对于预计接受直接PCI的STEMI患者，在到达导管室前使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂（即上游应用）的效果仍不明确，定为IIb类适应证。
8.2　在急性心肌梗死伴心源性休克中应用受质疑
　　急性心肌梗死伴心源性休克的临床预后通常较差。尽管急诊PCI治疗优于常规药物治疗，死亡率仍非常高（约45％～60％），GPI在急性心梗伴心源性休克患者的应用日渐增多，但目前还没有证据评价其效果。2009 ESC会议公布了PRAGUE-7研究，结果显示急性心梗伴心源性休克患者中常规使用阿昔单抗并没有体现有益作用。
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