关键词：王浩  β受体阻滞剂 主动脉夹层 09高血压特刊

    主动脉疾病大体可分为两类：狭窄性疾病和扩张性疾病。狭窄性疾病的病因以先天性为多见，如主动脉缩窄、主动脉弓中断等。扩张性疾病包括主动脉瘤和主动脉夹层。
一、主动脉夹层（aortic dissection, AD）和主动脉瘤概述 
    临床上约80%左右的AD患者合并有高血压，系高血压的严重并发症之一，绝大多数急性主动脉夹层可有突发的剧烈疼痛，为持续性锐痛，如“刀割样”、或“撕裂样”，难以忍受，病人烦燥不安，大汗淋漓。疼痛部位与主动脉夹层发生的部位密切关联。并随夹层的发展沿主动脉走行方向扩展。初诊时80%～90%的患者有高血压，患者因剧痛而大汗淋漓、焦虑不安，面色苍白，四肢发冷，由于剧烈疼痛此时患者交感神经系统处于高度兴奋状态。主动脉瘤的病因以高血压、动脉粥样硬化和马凡综合征最常见，少数病例是因先天发育不良、感染及外伤所致。主动脉瘤以中老年人为多见。主动脉瘤在病程早期多无症状，常在X线或超声检查时发现。瘤体增大疼痛多为持续性钝痛，很少有剧烈疼痛。主动脉夹层一旦确诊，对于急慢性DeBakeyⅠ、Ⅱ型主动脉夹层应急诊手术，DeBakeyⅢ型主动脉夹层也有人主张急诊手术，但多数可采用内科治疗为主或据具体情况择期手术。任何接受手术治疗的患者均需内科药物治疗。内科治疗的主要措施是防止主动脉夹层扩展和主动脉瘤进展。
二、β阻滞剂在主动脉夹层和主动脉瘤中的应用   
    降低收缩压和降低左室射血速度（dp/dt）是AD内科治疗的关键;β阻滞剂在AD和主动脉瘤的内科药物治疗中始终被推荐为基础的药物治疗，因其不仅具有抑制心肌收缩力作用，且能抑制交感神经系统的活性、减慢心率，所以，无论是否有收缩期高血压均应给予β阻滞剂，使心率控制在60～70次/分。1987年曾有日本学者报道[1]1例58岁男性降主动脉夹层患者，发病时血压高达220/180mmHg，发病后13天增强CT扫描确诊为降主动脉夹层，经应用美托洛尔和尼卡地平使患者的血压稳定在130/90mmHg以下，发病266天后复查增强CT扫描夹层假腔吸收消退。还有资料报道[2]应用β阻滞剂能提高主动脉壁内血肿患者的1年生存率，为手术做好准备。口服β阻滞剂能改善主动脉壁内血肿的远期预后。 
    2005中国高血压防治指南中建议患者如能耐受应将收缩压迅速降至100mmHg，如此能有效地稳定或中止主动脉夹层的继续扩展。β阻滞剂与硝普钠静脉联合使用是较理想的急性期治疗方案，前者降低dp/dt, 后者降低血压。普萘洛尔（心得安）是第一代β阻滞剂，用于主动脉夹层时先静脉给予0.5毫克，随之以每3～5分钟1～2毫克，直至脉搏减慢到60～70次/分或30～60分钟内总剂量0.15mg/kg，以后每2～4小时重复相同剂量，以维持β阻滞剂的受体阻滞作用。也可选用其他β阻滞剂如拉贝洛尔、艾司洛尔、美托洛尔。拉贝洛尔同时具有α受体和β受体阻滞作用，可以同时有效降低dp/dt和动脉压，对主动脉夹层的治疗很适用，此药物静脉注射后5分钟即开始出现效应，5～10分钟达效应高峰，并至少可持续3～6小时。但其口服后发挥效应缓慢，于服后2小时方起效，高峰效应在3～6小时后，故口服不适用于急性主动脉夹层的患者，此药物应用灵活，可静脉注射，也可持续性静脉滴注。静脉注射时25毫克～100毫克/次，用10%葡萄糖稀释至20～40毫升,于10分钟内缓慢静脉注射，如无效可于15分钟后重复注射1次，直至总剂量达300毫克或以1-2毫克/分的速度静脉滴注，到血压和心率控制为止。超短效β阻滞剂艾司洛尔对动脉血压不稳的病人，特别是要进行手术的病人十分有用，因为如果需要可以随时停用，一般静脉应用每分钟50～200μg/kg。以维持适当的β阻滞剂效果。在慢性稳定的主动脉夹层患者，可口服比索洛尔、美托洛尔、氨酰心安和美多心安等。其禁忌症是心动过缓、传导阻滞、心力衰竭或哮喘。长期的内科治疗目的仍在于控制血压和减低dp/dt，收缩压应控制在130mmHg以下。只要患者无使用β阻滞剂的禁忌症，可选用比索洛尔一日1次，起始剂量2.5毫克，最大剂量每日不超过20毫克 ，美托洛尔可从12.5毫克，每日2次开始，美托洛尔最大剂量可用至200毫克/天，以每周成倍的剂量逐渐递增。患者静息时心率不应低于55次/分。美托洛尔注射液目前临床常用于治疗快速性心律失常，也用于急性心肌梗死的患者，未见用于主动脉夹层的报道。用于室上性快速型心律失常时，开始时以1mg～2mg/min的速度静脉给药，用量可达5毫克；如病情需要，可间隔5分钟重复注射，总剂量10毫克～15毫克。有下列情况的患者不能立即静脉给予β阻滞剂：心率＜70次/分，收缩压＜110mmHg，或房室传导阻滞。对于主动脉夹层的患者需静脉应用美托洛尔时可参考以上剂量。主动脉瘤患者如无使用β阻滞剂的禁忌症，可选用β受体阻滞剂口服治疗。
三、注意事项 
    急性动脉夹层的患者多伴有高血压或血压极度升高不易控制，常需与其他静脉降压药物如硝普钠联合静脉应用，正确的方法是在静脉应用血管扩张剂之前或同时应用β阻滞剂，否则先用血管扩张剂会因减少心脏前后负荷，从而反射性的使心室率及dp/dt提高，造成夹层扩展。
马凡氏综合征（marfan’s syndrome） 
    马凡氏综合征属于一种先天性遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传，有家族史，发病率约0.04‰～0.1‰。约80%的患者伴有先天性心血管畸形。大动脉中层弹力纤维发育不全，主动脉或腹主动脉扩张，形成主动脉瘤或腹主动脉瘤。此外还有主动脉瓣关闭不全、二尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全，这些均属本征重要表现。也可合并先天性房间隔缺损、室间隔缺损、法乐氏四联征、动脉导管未闭、主动脉缩窄等。心电图可有各种心律失常如传导阻滞、预激综合征、房颤、房扑等。
新近研究资料证实[3]马凡综合征是由于微纤维蛋白1基因突变所致，Harry C. Dietz的早期研究显示，微纤维蛋白1缺陷导致转化生长因子-beta活性增加，引起马凡氏综合征患者的肺部发育异常和心脏瓣膜增厚。目前的研究显示，转化生长因子-beta活性增加，也可以引起马凡氏综合征患者出现主动脉瘤。阻滞马凡氏综合征鼠科模型的转化生长因子-beta活性，可以挽救肺部发育，恢复心脏瓣膜的正常形态，最重要的是可以防止动脉瘤的形成。 
    研究者曾采用注射中和抗体降低转化生长因子-beta活性。发现该方法在鼠科模型是有用的，但是不易用于人类。因此，研究者开始寻找能模拟转化生长因子-beta阻滞作用的药物。 发现在动物研究中氯沙坦可以抑制转化生长因子-beta活性。在马凡氏综合征鼠科模型中，氯沙坦与转化生长因子中和抗体的作用相仿。
一、β受体阻滞剂治疗马凡氏综合征的临床证据
多数资料证实β阻滞剂治疗马凡氏综合征的有效性[4-5]，可减轻主动脉扩张的程度和速度，并可减少终点事件如主动脉夹层、外科手术、充血性心力衰竭和死亡的发生，提高患者的生存率。各种年龄组包括年轻患者均可收益于β阻滞剂的治疗[5-6] ,β阻滞剂对马凡氏综合征的保护效应与其多种作用机制有关，如其负性变时性和负性肌力作用可减轻升主动脉容积和压力的变化。影像学和基于导管插入术的研究[7-8]已证实应用常规剂量的β阻滞剂对马凡氏综合征患者的潜在有利作用，建议应于疾病早期给予足量的β阻滞剂，以最大程度的发挥其潜在的有利作用。年长儿童和成人β阻滞剂的剂量用至安静时心率小于70次/分，亚极量运动后心率小于100次/分。 
    基于在动物研究中发现氯沙坦可以抑制转化生长因子-beta活性，在马凡氏综合征鼠科模型中，氯沙坦与转化生长因子中和抗体的作用相仿的研究结果，研究者于2007年设计了β阻滞剂（阿替洛尔）与血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（氯沙坦）治疗马凡氏综合征疗效比较的随机临床试验方案[9]，主要目的比较两组主动脉根部扩张的程度和其他心血管事件的发生，预计入选患者604例，年龄6个月至25岁，观察时间为3年，阿替洛尔的起始剂量为0.5mg/kg, 最大剂量为4 mg/kg, 或不超过250mg。氯沙坦的起始剂量为0.4mg/kg, 最大剂量为1.0～1.4mg/kg，或不超过100mg。观察终点事件为外科手术、夹层形成或死亡。 
    但也有个别资料报道β阻滞剂用于马凡综合征并不能改变其主动脉根部扩张的程度。如Selamet[10]曾验证长期应用β阻滞剂能否改变马凡综合征患者主动脉扩张的程度。回顾性分析63例患者，年龄≤18个月，29例用β阻滞剂治疗（用药组），34例患者未用β阻滞剂（未用药组），大多数患者应用阿替洛尔，剂量12.5mg～25mg，每日1～2次 ， 患者按不同年龄、性别、体表面积等比较用药组与不用药组心率、主动脉根部扩张度等，通过超声心动图测量患者主动脉根部的变化，观察时间超过18个月，经统计学分析两组马凡综合征患者主动脉根部扩张的程度改变无显著性差异。
（三）主动脉缩窄  
    主动脉缩窄（coarctation of the aorta）可分为两种类型，即成人型和婴儿型。主动脉缩窄是较常见的先天性血管畸形，多见于男性，男女比例为4～5：1。 
    主要体征有：（1）上肢血压高，而下肢血压显著地低于上肢，上肢血压增高常在10岁以后才明显。（2）侧支循环动脉曲张、搏动显著和伴震颤，较常见于肩胛间区、腋部、胸骨旁和中上腹部。（3）心脏浊音界向左下扩大。沿胸骨左缘、中上腹、左侧背部有收缩中后期吹风样杂音（2～4级）；肩胛骨附近、腋部、胸骨旁可听到侧支循环的收缩期或连续性血管杂音。（4）成年病人体格多较魁梧。
3、治疗及β阻滞剂的应用 
    本病一旦确诊首选外科手术，将主动脉的缩窄部切除，然后作对端吻合；缩窄段较长切除后不能作对端吻合时，可行同种异体血管或人造血管移植；不能切除时也可行旁路移植术。因β阻滞剂不仅具有抑制心肌收缩力作用，且能抑制交感神经系统的活性、减慢心率，对于不能及时手术的患者，可口服β阻滞剂联合其他降压药物控制血压，患者能耐受者，应逐渐增加其剂量，如比索洛尔10毫克/天，美托洛尔最大剂量可用至200毫克/天等，以便有效的控制患者的血压，减轻心脏负荷。若合并心力衰竭者，慢性心功能不全的患者可考虑长期应用β阻滞剂，以延长患者的生存期，改善患者的生活质量。
外周血管疾病 
    美国心脏学会和美国心脏协会（ACC/AHA）指南中所指的外周动脉疾病（PAD）是指除冠状动脉之外的主动脉和其分支的狭窄、闭塞或瘤样扩张疾病。周围动脉硬化闭塞病（peripheral arterioscalerotic occlusive disease , PAOD）是指周围动脉粥样硬化导致动脉狭窄，甚至发生闭塞，使远端组织出现相应缺血痉挛或坏死的疾病。周围血管包括下肢血管、颈部血管、肾血管、肠系膜血管。高血压、冠心病和外周动脉疾病常并存于同一患者，大约2%～5%的高血压患者患有间歇性跛行[11]，并随年龄增长患病率而增加，35%～55%的周围动脉疾病患者同时患有高血压。Buyzere[12]曾对较早的资料进行分析，多数资料显示高血压患者中PAD的患病率高于非高血压患者。
下肢动脉疾病（lower extremity arterial disease，LEAD） 
    下肢动脉疾病的主要病因是动脉粥样硬化。导致动脉粥样硬化的危险因素如吸烟、糖尿病、血脂紊乱、高血压、高同型半胱氨酸血症增加发生下肢动脉疾病的危险性，这些危险因素也同样是其他部位发生动脉粥样硬化的危险因素。
（一）周围血管活动的调节   
    几乎所有的血管平滑肌都受植物性神经支配，因此血管的活动受神经调节。支配血管的神经有缩血管神经纤维和舒血管神经纤维两大类，两者统称为血管运动神经纤维。交感缩血管神经纤维的节前神经元位于脊髓胸、腰段的中间外侧柱内，为胆碱能神经元。节后神经元位于椎旁和椎前神经节内，其末梢释放的递质是去甲肾上腺素。血管平滑肌细胞有α（α1和α2）和β（β2）两类肾上腺素能受体，去甲肾上腺素与α受体结合，可导致血管平滑肌收缩；与β肾上腺素能受体结合，则导致血管平滑肌舒张。去甲肾上腺素与α受体结合的能力比β受体结合的能力强，故缩血管纤维兴奋时引起缩血管效应。机体内几乎所有的血管都受交感缩血管神经纤维的单一支配。安静状态下，该神经纤维持续发放1～3次/秒的低频冲动，称为交感缩血管紧张。这种紧张性活动使血管平滑肌保持一定程度的收缩状态。当交感缩血管紧张增强时，血管平滑肌进一步收缩，交感缩血管紧张减弱时，血管平滑肌收缩程度减弱，血管舒张。在不同的生理状态下，交感缩血管神经放电频率在每秒1次至10次的范围内变动，从而调节不同器官的血流阻力和血流，以适应机体或器官不同状态下的血供需要。
（二）β阻滞剂对外周血管的影响         
    LEAD本身的治疗主要是抗栓治疗，防止血栓形成，动脉闭塞。但在临床上LEAD患者常合并高血压、冠心病等心血管疾病，有些患者需要长期受益于β阻滞剂的应用。非选择性β阻滞剂可阻滞外周血管平滑肌的β2受体，相对兴奋α受体，致使血管收缩，所以非选择性β阻滞剂应用于外周动脉疾病患者会减少外周动脉的血流量，临床会出现肢端发冷、脉搏减弱、雷诺现象以及间歇性跛行恶化，在严重外周动脉疾病的患者中更为明显，甚至会发生紫绀和肢体坏死。选择性β阻滞剂对外周动脉的影响较小。
（三）β阻滞剂在周围动脉疾病应用的安全性证据     
    临床医生在外周动脉疾病患者中应用β受体阻滞剂，常顾虑是否会加重患者的间歇性跛行症状。早在80年代Bogaert和Clement[13]，就提供循环方面的证据说明普奈洛尔和美托洛尔不影响患者的行走能力。随后1991年Radack[14]对11例间歇性跛行患者进行对照研究，并未发现β阻滞剂（无论选择性或非选择性）对其行走能力有不利影响。Hiatt[14]观察对轻中度间歇性跛行病人分别采用普萘洛尔、美托洛尔和安慰剂治疗，三组间比较对无痛行走距离影响无显著差异，虽然血压降低，但腓肠肌血流灌注没有改变。Solomon[16]对间歇性跛行患者采用阿替洛尔治疗，也未发现影响行走距离，对足部温度也无改变。Ubbink [11]曾对20例轻到中度高血压合并中重度周围动脉疾病正在服用β阻滞剂患者进行观察研究，其中9例服用阿替洛尔，9例服用美托洛尔，1例服用吲哚洛尔，分别观察β阻滞剂停药的两周前、两周后及再次用药开始两周后患者皮肤微循环的改变，应用三种无创检查技术检测末梢微循环。结果：β阻滞剂停药后平均心率从65次/分升到85次/分。β阻滞剂应用前、应用中及停药后末梢微循环及患者血压变化差异性无统计学意义。结论：β阻滞剂对末梢微循环没有不良影响，所以β阻滞剂在治疗高血压时间歇性跛行不是其禁忌症。近年不断有外周动脉疾病患者应用β阻滞剂获益的研究资料报道。如在Aronow WS[17] 研究中，有心肌梗死病史的老年外周动脉疾病患者应用β阻滞剂减少了新发冠心病事件发生率53%，最终观察32个月，575例平均80岁有症状的外周动脉疾病患者，15%的患者因有应用β阻滞剂的禁忌症而未使用，其余490例患者应用β阻滞剂，在应用β阻滞剂的过程中只有12%的患者因为β阻滞剂的副作用而停止了使用，该研究强调所有的外周动脉疾病合并冠心病患者应该使用β阻滞剂。外周动脉疾病患者比索洛尔的起始剂量为2.5毫克/天,最大剂量为40毫克/天。美托洛尔的起始剂量为25毫克，每天2次，最大剂量为200毫克,每天分2次口服。Rice[19]总结高血压并周围动脉疾病的患者应用血管紧张素转换酶抑制剂和β阻滞剂可延长患者的寿命，建议有冠心病同时合并外周动脉疾病患者应联合使用抗血小板药、ACEI类、血管紧张素受体阻滞剂和β阻滞剂。
 (四)指南对于β受体阻滞剂用于外周动脉疾病的推荐  2006美国心脏学会和美国心脏协会    

文章来源：www.365heart.com
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