帕金森病（Parkinson Disease，PD）是一种进行性基底节变性所引起的锥体外系疾病，其主要病理改变为黑质致密部（SNc）的多巴胺神经元丢失，典型的临床表现为静止性震颤，肌张力增高，运动迟缓及姿势异常。多巴类药物治疗是治疗的首选方法。但由于长期药物治疗（>5年）可引起疗效减退，症状波动及药物所致的随意运动障碍，加之近年来对基底节病理生理的进一步认识以及影像学技术和立体定向技术的发展，使手术治疗PD又普遍起来。手术方法主要包括三种：毁损手术、脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）以及重建黑质多巴胺功能的手术如胎儿组织移植等，后者尚处于试验阶段。由于DBS具有可调整、可逆、无永久性损害等特点，近年来开展DBS手术逐渐增多。

一．DBS治疗PD的机制

PD是由于SNc多巴胺神经元缺失，通过直接和间接两条通路，使运动调节环路中抑制作用过度增强，从而引起肌张力增高、运动徐缓等症状。毁损手术破坏异常兴奋的神经元及其纤维，从而消除其对其他神经元的异常影响而达到一种新的平衡状态。^{（１，２）}从临床作用来看，DBS的作用效果与毁损相似。早在六十年代，Hasslar等就在术中发现丘脑运动核团的高频电刺激（>100Hz）能抑制震颤。这种抑制作用在刺激停止后消失，是可逆的。^（３）之后，这种高频刺激被用作丘脑毁损术中的靶点确认方法。^{（４，５）} 最近的DBS植入手术更进一步验证了高频率的电刺激具有与毁损相似的作用，只不过这种作用是可逆且可调整的。^{（６—１０）}但是在细胞水平上，DBS的作用机制远较毁损复杂。电刺激既可使周围神经元及纤维去极化而激活，也可阻断去极化过程而使他们失活，这取决于这些神经元的形态、基础电活动频率、与刺激电极的距离及刺激参数。而且神经元胞体与纤维对刺激的反应也不尽相同。^（１１）这种细胞水平的作用机制的复杂性，可能引起同一靶点的毁损及刺激出现不同的临床效果。目前临床所常用的刺激参数一般影响电极周围2-3mm范围的组织，但这并不是固定不变的。^（１２）Carparros-Lefebvre　D在一位Vim核DBS植入8年后死亡的患者尸检发现除了在电极周围有一薄层胶质增生外，并没有其他异常改变。^（１３）但对DBS的长期作用目前仍所知甚少，需要进一步的研究。

二．病例选择

手术治疗的效果如何取决于合适的病例选择。一般说来DBS治疗的适应症为：①原发性帕金森病；②对左旋多巴治疗有效；③药物疗效减退或出现症状波动及开关现象；④因副作用不能耐受药物治疗。⑤对侧做过毁损手术并出现并发症。其禁忌症为：①有出血倾向或存在其他不能耐受立体定向手术的严重内科疾病；②伴有痴呆、自杀倾向、严重忧虑等。③晚期帕金森病人,生活完全不能自理,卧床不起者。手术年龄并不受严格限制。对于帕金森叠加综合征（Parkinson Plus）如Shy-Drager综合症、纹状体变性、进行性核上型麻痹及橄榄桥小脑萎缩等，由于其病理生理基础不同于原发性帕金森病，对 DBS的治疗反应较差，手术选择应慎重。这些综合症往往存在锥体束症状如病理征阳性，小脑症状如共济失调，对左旋多巴的治疗反应差，籍此可与帕金森病相区分。

三．定位方法

手术定位先采用影像学定位如MRI、CT等，然后在术中根据电生理反应做靶点校正。传统的影像学间接定位采用AC-PC作为参考点，但因为存在个体差异如三脑室宽窄不同等，使靶点存在一定的误差。MRI具有较高的分辨率，能直接显示某些核团及周边结构的轮廓，可直接定位，避免了间接定位方法因个体差异所产生的偏差，但 MRI可能会因信号漂移而产生误差。^（１４）CT不存在信号漂移，精确度更高，但 对核团显示不如MRI，如能结合CT及MRI，定位就能更加精确。^（15）

即使有非常精确的影像定位，仍会因体位变动，脑脊液外漏等因素造成术中脑移位，从而使靶点位置发生偏移，因而术中靶点的电生理确认非常重要。目前临床应用的术中电生理靶点验证方法主要有微电极记录及刺激，以及“macro stimulation”即直接用射频电极或DBS电极刺激。微电极记录通过不同核团的神经元细胞的不同放电频率来辨认，同时记录运动相关及震颤相关的神经元放电来确认运动相关核团。并可通过刺激引起运动、感觉反应及视觉闪光反应来帮助确定相应的神经元或纤维位置^{（16、17）}。Macro stimulation则可通过阻抗测定及引起运动、感觉反应及视觉闪光反应的刺激阈值来判断靶点与内囊、视束的距离，并以高频电刺激引起临床症状改善作为靶点确认依据。^{（３，７，１８）}

四．靶点选择

目前DBS治疗PD的手术靶点主要有三个：Vim、Gpi、STN

１．Vim：是最早应用于临床的DBS治疗靶点，位于AC-PC线后1/4处，AC-PC线旁开１２－１５mm，AC-PC平面上０－２mm。^（７）术中微电极记录可见到运动相关电活动和震颤同步放电。^（２２）Vim核的外侧是内囊，后方是VC核，低阈值刺激即引起肌肉收缩提示电极偏外进入内囊，低阈值刺激引起对侧肢体麻木提示电极偏后进入VC核，术中可根据此刺激反应来确定靶点位置。^（２３）在Vim核内有相应的躯体定位，从面部到下肢由内向外排列，临床上可根据震颤的主要部位作相应的靶点选择。^（２２）

Vim的DBS治疗能有效抑制PD患者的震颤，已于1995年获得美国FDA批准。其常用刺激参数为60－120цs,130-200Hz,1-3V。在Benabid等对80例接受Vim DBS治疗的PD患者6个月-8年的随访中，有88%的患者的震颤得到完全或几乎完全的控制。^（7）其他作者也报道了类似的结果。^{（６，８，９，１９，２０）}有人认为Vim刺激对药物所致的随意运动障碍有效，^（21）但对肌强直及运动徐缓效果欠佳。^（7）

Vim的DBS治疗最常见的并发症是构音障碍，尤其是对侧已行丘脑毁损术或行双侧Vim DBS治疗的患者。但因其可通过调整刺激参数来逆转或减轻，相对双侧丘脑毁损术来说风险较小。^（7）其他如对侧偏身感觉异常、轻偏瘫、颅内出血、感染等，亦有一定的发生率。笔者曾做两例单侧Vim DBS手术，震颤控制满意，无并发症。

２．Ｇpi：Gpi是目前毁损手术治疗PD最常选用的毁损靶点，位于AC-PC中点前2mm，中线旁开18-22mm，AC-PC平面下3-6mm。^(24-27)神经元放电在壳核、Gpe、Gpi及界板上各有特征，微电极记录可借此协助靶点确认，并可根据刺激诱发内囊及视束反应的阈值来判断靶点与内囊及视束之间的距离。单用刺激电极亦可根据刺激阈值调整靶点位置。在Gpi 核内亦有从下肢到头部由前向后的躯体定位顺序，临床上可根据患者主要症状部位来作相应的靶点选择。^{（１６，１７，２８）}

Gpi的DBS治疗能有效改善PD患者对侧肢体的震颤、强直、运动徐缓及药物所致的多动性运动障碍，延长＂开＂状态时间，但对步态、姿势等中轴症状改善较少。大多数患者不能减少左旋多巴剂量。^{（１０，２９－３４）}目前对于Gpi的毁损与刺激治疗的费用－疗效评价还缺少临床资料，有待进一步研究。

Gpi刺激的并发症有视觉障碍、构音障碍等，但可随刺激参数的调整而逆转，因而比毁损相对安全。双侧Gpi 刺激的安全性大于双侧毁损，对于一侧已行苍白球毁损术的患者，对侧Gpi刺激可能是比较安全有效的方法。^{（３２，３３）}

３．STN：是新近选用的治疗PD的刺激靶点，位于AC-PC中点旁开12mm，AC-PC平面下2—3mm。在MRI图像上表现为扁的梭形核团，位于丘脑腹侧，内囊后肢内侧，红核的外侧，黑质的上外方，可以直接影像定位。在微电极记录时有特征性的背景噪音较高的多细胞放电。⁽³⁴⁾由于STN毁损易引起偏身投掷等较严重并发症，一般不主张在STN核作毁损来治疗帕金森病。但STN对运动环路间接道路上的Gpi及SNr都有调节作用,因而是治疗帕金森病的较理想的刺激靶点。⁽²⁾Benabid等报道STN刺激对于肌强直、运动徐缓、震颤均有效，与Gpi相比，STN刺激尤其是双侧STN刺激对于中轴症状如步态、姿势及冻结现象等改善明显，但对于药物所致的随意运动障碍的效果则不如Gpi 。^{（１０，１８，３２）}另外，初步结果显示，STN刺激可以减少PD患者的左旋多巴用量，部分患者甚至可以停药，提示STN刺激可能具有减缓或者逆转PD病程的作用。^{（１８，３２）}STN刺激的并发症发生率不高，如果刺激电压过高可能会引起偏身投掷现象及肌张力障碍，调整刺激参数可以逆转这些副作用。^{（１８，３５）}我们曾做5例STN的DBS手术，其中一例双侧STN DBS患者术后震颤、肌强直、运动徐缓及步态均明显改善。二例Ｈ－Ｙ四级的卧床不起的患者，一例术后能开步行走，但生活仍不能自理，另一例虽然肌张力有所改善，运动仍差，需长期卧床。我们认为，对于药物难治的ＰＤ患者，应把握合适的手术时机，如果病情过重，生活不能自理，卧床不起者不适合做DBS。

五．小结：

近年来随着对PD的病理生理机制的逐渐认识，手术治疗药物难治性PD得以进一步发展。目前临床所用的手术靶点主要为Vim，Gpi和STN。DBS治疗由于其具有可逆及可调的特点，与毁损治疗相比具有以下优点：（１）可选用STN作靶点，STN核的DBS治疗可减少患者左旋多巴的用量，可能具有减缓或逆转的作用。（２）可以行双侧治疗或用于一侧已行毁损治疗的患者。（３）不影响患者以后接受新的更有效的治疗。因此，DBS正成为目前治疗PD的新兴方法。当然，DBS治疗亦有其缺点，如刺激器较昂贵，且需更换电池，异物植入可能引起感染和排异反应等。DBS治疗的长期疗效（长期的电刺激是否会因为电极周围形成胶质瘢痕而逐渐失去疗效）及其与毁损治疗的费用－疗效比较还有待于进一步的临床论证。另外，随着对PD病理生理机制的更深入了解，将会探索更合适的手术方法和手术靶点。