Autophagy and neurodegeneration: when the cleaning crew goes on strike

Marta Martinez-Vicente PhD^a and Ana Maria Cuervo MD

Department of Anatomy and Structural Biology, Marion Bessin Liver Research Center, Albert Einstein College of Medicine, New York, USA

清除功能障碍状态下的自噬和神经变性疾病

Abstract

    变构（altered proteins）和错误折叠的蛋白在细胞内积聚是许多神经变性疾病发病的基础。变构蛋白通常会形成有毒性的多聚体（multimeric complexes），而这些多聚体最终导致神经元的死亡。细胞依赖于监视机制（surveillance mechanisms）促进这些毒性产物的清除。在这些疾病中是什么环节出现问题了呢？最近的研究已表明：通过自噬途径可以在溶酶体内清除细胞内的毒性成分，而自噬功能障碍可能是导致变构蛋白在受损神经元内积聚的主要原因。在此篇综述中，我们概括了对自噬的最新认识：自噬在维持正常细胞内稳态中的作用，它在神经变性疾病中的改变，以及氧化应激和老化等促发重因素对自噬功能障碍的作用。

Introduction

    从细胞生物学的角度说，神经变性疾病可被归为同一大类，即通常所说的蛋白质构象疾病。当一种特定的蛋白（或一组蛋白）出现误折叠（misbehaves）并在细胞内以引起细胞损伤并最终导致细胞死亡的毒性结构形式积聚时，这些疾病就会发生。蛋白的误折叠意味着使蛋白稳定和具有功能的正确构象的修饰（modification）。构象改变可能是由蛋白折叠不适当引起的，即在蛋白合成过程中，在某一点出现误折叠，异常断裂（cleavage），或增加、缺失，或氨基酸序列的修饰。从蛋白在细胞内合成到清除的过程中，细胞内一直存在着蛋白质量监控系统，如果出现异常就会对它进行修复或者从细胞内把它清除。在所有的蛋白质构象病中存在着质量监控系统的能力或活性与细胞内变构蛋白量之间的失衡，这种失衡的逐渐加重就会导致异常蛋白在细胞内积聚。

    在过去的十年中，由于对细胞的蛋白质量控制系统认识的深化，我们已经确定这些系统的功能障碍与包括主要的神经变性疾病在内的一些严重的人类疾病间的明确关系。此外，目前正进行试图改善细胞内的质量控制系统以探究可能的治疗方法。在此篇综述中，我们概括了自噬的作用——与神经变性疾病的发病机理有关的一种细胞内监视机制，并且探讨了目前以治疗为目的而进行调节此系统活性的尝试。