蛋白质结构生物学既从蛋白质一级结构序列,又从蛋白质空间结构及其动态变化去研究蛋白质的性质和功能。生物医学研究表明蛋白质空间构象发生异常变化可能会引起疾病发生,形成了蛋白质构象病(Protein
conformational
diseases)这一新的病理学概念。一般而言,引起构象疾病的蛋白质分子与正常蛋白质同时存在于机体内,至少部分蛋白质具有正常折叠的空间构象,并以正常形态释放。当蛋白质构象异常变化时可导致其生物功能丧失,或者引起其后发生的蛋白质聚集与沉积,使组织结构出现病理性改变。
目前普遍认为,可能有多种因素导致了帕金森病(Parkinson
disease, PD)。其中包括遗传因因素(PD的遗传易感性),环境因素(毒性物质),老化,病毒或细菌感染的可能性,以及生活中的其它应激因素。至少有10种相关的科学理论决定并影响了帕金森病的发病。这10个因素依次列举如下,其排列顺序与其重要性和相关程度无关:基因因素、蛋白质错误折叠和聚集、氧化应激反应、神经毒性物质、线粒体缺损、小神经胶质细胞活性、营养因子缺损、基底核排出物过度活跃、细胞程序性死亡以及自噬。这里我们主要研究的是遗传因素和蛋白质的错误折叠和聚集对帕金森病的影响。
α-Synuclein是一种由140个氨基酸组成的高丰度前突触蛋白,其主要在神经系统中表达,是出现在Parkinson病患者的Lewy体的重要组成成分。α-Synuclein基因在第4号染色体上被发现,其突变型与常染色体显性PD的早发密切相关。正常情况下它在溶液中没有二级结构,以无规则卷曲的形式存在,越来越多的研究证明,在帕金森病中,a-突触蛋白的基因出现了折叠错误和排列混乱。在帕金森病患者的大脑里发现纤维状呈凝团状态的α-synuclein积聚物,与其它蛋白质一起形成了某种包涵物,即通常所说的Lewy体。除了帕金森病以外,它还与其他神经退行性疾病有关。