自噬性细胞死亡

    细胞有许多保护性的应激反应,不同的时候需要不同的途径。当反应延长时，大多数变为细胞死亡模式。当饥饿时，细胞可能只有通过自噬过程才能存活。不同的生物体可出现自噬，自噬可以分为大自噬，小自噬和分子伴侣介导的自噬。自噬补充了蛋白水解酶溶酶体途径。长寿命蛋白质，蛋白质聚集体和细胞器通过该受调控的溶酶体降解途径降解。降解的靶目标—如受损的线粒体或误折叠蛋白质的聚集体—通过胞内吞噬过程循环。新形成的膜包绕结构—自噬体与溶酶体融合，使自噬体内容物降解。酵母中，许多ATG基因被识别。

    分子和细胞器通过自噬降解，从而为蛋白质合成提供能量和必需的氨基酸。因此自噬是细胞保护途径。虽然自噬只有低水平持续性活性，但是营养缺乏可显著的上调其活性。营养缺乏使TOR（rapamycin的靶物质）失活，激活ATG复合物。第二步，核内囊泡形成；第三步，囊泡扩大，并伴随ATG蛋白质的回收。该途径的重要性被Atg7 特定条件性裸鼠所诠释。Atg7 特定条件性裸鼠出现各种胞内异常如泛素蛋白阳性聚集物，以及显然受损的线粒体。而且，beclin-1敲除引起的裸鼠活检病变没有变化。

    虽然自噬在蛋白质和细胞器的降解过程及营养缺乏时的细胞保护作用被广泛接受，而在PCD中自噬的作用却有颇多争议。这部分是因为“自噬性细胞死亡”被用于两种不同的观察对象：与自噬有关的细胞死亡和自噬导致的细胞死亡。大部分自噬性细胞死亡是指前者。然而，越来越多的证据提示至少在一部分细胞死亡是需要自噬的。例如beclin-1单倍体不足可以引起肿瘤易感表型，提示自噬抑制肿瘤的发生。细胞提供了更多直接的证据：这些细胞的凋亡机制。当缺乏Bax和Bak的胚胎成纤维细胞（MEF）用凋亡诱导剂staurosporine或etoposide处理后，这些细胞经历了与自噬体有关的细胞死亡形式，依赖于Atg5和beclin-1并为3-甲基腺苷酸所抑制。

    Lenardo小组发现在1929年由zVAD-fmk(caspase基因抑制剂)引起的caspase抑制引起了自噬依赖型PCD，假设其由过氧化氢酶的选择性降解介导。一方面，它可能提醒我们：抗凋亡的治疗可能带来非凋亡PCD的风险；另一方面，以多种细胞死亡途径为靶点的治疗可能是涉及PCD疾病的最佳治疗。因为与细胞死亡有关的一些神经变性疾病（或者与突变有关的疾病，如α-突触核蛋白）与自噬有关。这些关联为预防或改善神经变性疾病的有效治疗的发展很重要。

    很清楚需要确定其他形式的PCD是否也需要自噬过程的参与。这一领域还有很多问题没有回答。如果自噬像UPR一样是细胞保护程序，是什么信号启动了PCD？神经变性疾病中自噬性PCD是否重要？如果缺乏凋亡抑制物，是否会发生自噬性PCD？自噬性PCD的死亡执行者是否与caspase相似？在神经系统变性疾病中，都发现了蛋白质的异常聚集，那么是否都存在自噬的缺陷？如果是这样，这些在神经变性疾病中细胞死亡都起了什么作用？