1494年丢勒23岁，因逃避纽伦堡发生的鼠疫，他南下来到意大利的威尼斯学习，对意大利文艺复兴画家的作品倾慕不已。次年回到纽伦堡自己开了一个版画作坊，购置了印刷机。从这时开始他在版画上用AD二个字母的组合作为作品的署名标记。几年中他作了许多大型的木刻如《男浴图》《大力神海格力斯》等。这个时期他的主要杰作是在1498年完成的16幅木刻组画《启示录》。这是根据《圣经》新约的最后一章：《圣约翰在拔摩岛上的秘密启示录》而画，它的内容起源于二世纪罗马帝国尼罗王朝旧基督教的“天示预兆”。据说圣约翰听到一种声音，又看到许多怪异和恐怖的幻像，预示魔鬼撒旦将要制造的种种灾难，但最后撒旦终于难逃其覆灭的下场。故事曲折地反映了现实中人民的悲惨处境。丢勒第一次把这部诡谲的典籍给予形象的表现，把虚幻怪异的故事通过他的想像变得可信可及，在当时引起了很大的震动。《 四骑士》是其中的一幅。四个骑士“征服者”握着弓箭，“战争”手举利剑，“饥荒”举着天平，“死亡”手执三叉戟，地狱之神哈德斯紧跟在后，正一口蚕食一个主教。他们像旋风一样，横扫大地。被践踏的人民或倒地呻吟，或仰天呼号。形象地记录了当时欧洲大地上战乱频仍，饥荒瘟疫遍地的情景。丢勒在这套组画中人物造型准确而多样，表现的各种细节真实可信。在刻制技巧上他使用缜密的木刻线明暗，把木刻的技巧运用到空前优美纯熟的境界　　 

《启示录》的刊行，使丢勒声誉鹊起，得以跻身于当代名画家之列。所以当1505前丢勒又一次去意大利时受到威尼斯艺术界上流社会的热烈欢迎，并得以和威尼斯的画家交流艺术经验。当他载誉回到纽伦堡后的几年是他的木刻活动的高峰。1510年完成了从1498年就开始陆续进行的《基督受难》大型木刻组画，共16幅。这是圣经故事中最觉的题材：表现基督被出卖、肥鞭打、背十字架、受刑到复活。丢勒一生共用木刻和铜版刻制过六种基督受难的故事。为了区别，称这套幅面较大的为《大受难》。同年又完成了于1509年开始刻制的一套37幅较小幅面的木刻《基督受难》即《小受难》。这实际上是一套圣经故事的连环画。1511年又完成了另一套木刻组画《圣母的一生》，表现了圣母慈爱深沉的性格。平静而带抒情的画面，与《启示录》及《受难》系列的激烈动荡恰是一个鲜明的对比。

《梅伦可利亚》(Melencolia)（意为“忧郁”）。西方中世纪生物学者认为人体可分为“粘液质”、“多血质”、“胆汁质”、“忧郁质”四种不同气质。这些气质各有某种特定的元素、星宿象征和动物象征来代表。“忧郁质”的代表“元素”是土，星宿象征是大地之神的女儿，动物象征是狗。文艺复兴时期认为“忧郁质”艺术家、哲学家、神学家所特有的。因此许多艺术家对这个题材很有兴趣，常常出现在艺术作品中。在丢勒这幅画中的梅伦可利亚是一个有两只翅膀的恬静的少女，支颐而坐，面部表情好似沉思又如忧愁。其周围列置的东西都是有象征意义的，如多面几何体和圆规象征几何学，锯、刨、锤等工具代表木匠。计量工具的天平和计时工具沙漏等代表科学。在神话传说中，几何学、木匠、科学都属于大地之神来统管的，而这个内藏智慧外露深沉的人则是思想家、文艺家的化身。对绘画细节一丝不苟地精确表现是丢勒作品的风格特点，在这幅画中尤其发挥得淋漓尽致，所以曾被后人誉为有铜版画以来最为优美的画作。