隋朝的建立，改北周以来的鸣沙县为敦煌县，后来又将大批南朝贵族连同其部族远徙至敦煌充边。南北汉文化在敦煌融为一体，使敦煌的地方文化更加富有明显的特色。隋文帝崇信佛教，曾几次下诏各州建造舍利塔。诏命远至敦煌。在最高统治者的提倡下，隋代存在的37年，在莫高窟开窟77个，规模宏大，壁画和彩塑技艺精湛，同时并存着南北两种截然不同的艺术风格。

隋炀帝后期大乱，东突厥崛起达到“戎狄炽强，古未有也”的强盛程度。大业十三年（617年）七月，武威郡鹰扬府司马李轨举兵反隋，占领包括敦煌在内的河西，建大凉国，定都姑臧，建元安乐，归附于东突厥。 

唐武德二年（619年）李轨被李渊所灭。唐朝扩张占据包括敦煌在内的河西。唐代的敦煌同全国一样，经济文化高度繁荣，佛教兴盛。莫高窟开窟数量多达1000余窟，保存至今的有232窟。壁画和塑像都达到异常高的艺术水平，贞观十九年（公元645年），唐玄奘到印度取经返回，经敦煌回到长安。莫高窟中唐洞窟中保存了大量吐蕃时期的壁画艺术。藏经洞内保存了大量的吐蕃文经卷。