夏、商、周时，敦煌属古瓜州的范围，有三苗的后裔，当时叫羌戎族的在此地游牧定居。在敦煌地区发现游牧民族留下的许多岩画。

    西汉初年，匈奴人入侵河西，两次挫败月氏，迫使月氏人西迁徙于两河流域（锡尔河、阿姆河）。整个河西走廊为匈奴领地，号称“控弦之士三十余万”。汉武帝继位后，于建元二年（前138年），首次派遣张骞出使西域，联络月氏、乌孙夹击匈奴。汉元鼎二年（前115年），张骞第二次出使西域，开通了通往西域的丝绸之路。

    汉代丝绸之路自长安出发，经过河西走廊到达敦煌，继出玉门关和阳关，沿昆仑山北麓和天山南麓，分为南北两条道路。南线从敦煌出发，经过楼兰，越过葱岭而到安息，西至大秦（古罗马）；北线由敦煌经高昌、龟兹、越葱岭而至大宛。汉唐之际，又沿天山北麓开辟一条新路，由敦煌经哈密、巴里坤湖，越伊犁河，而至拂林国（东罗马帝国）。汉宋之际，丝绸之路是通往西方的交通要道，敦煌也由此成为丝绸之路上的一颗璀璨明珠。